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COMUNICAZIONI - TEMI LIBERI G Ital Med Lav Erg 2003; 25:3 Suppl 174 www.gimle.fsm.it I. Iavicoli, G. Carelli Possibile ruolo dell’ormesi nella valutazione del rischio in tossicologia occupazionale Istituto di Medicina del Lavoro - Università Cattolica del Sacro Cuore - Roma RIASSUNTO. Negli ultimi decenni si è avuta una graduale diminuzione dei livelli degli agenti chimici aerodispersi negli ambienti di lavoro. Contemporaneamente a questi miglioramenti ambientali, è sorta l’esigenza di studiare gli effetti a basse dosi di esposizione al fine di valutarne il rischio. Il paradigma della tossicologia utilizzato nella valutazione del rischio e nella definizione dei limiti espositivi a sostanze di impiego industriale è che la relazione dose-risposta sia descritta da un modello lineare o di soglia, rispettivamente per le sostanze cancerogene o non cancerogene. Accanto a questi due tradizionali modelli di relazioni è stata proposta recentemente l’ormesi, caratterizzata da una curva bifasica riferibile ad una modesta stimolazione della risposta a basse dosi e da una inibizione ad alte dosi. L’ormesi, sebbene sia stata ampiamente osservata in ambito sperimentale, deve essere ancora verificata in tossicologia occupazionale al fine di ottenersi una più accurata valutazione del rischio alle basse dosi riscontrabili negli ambienti di lavoro. Parole chiave: ormesi, tossicologia occupazionale. ABSTRACT. www.gimle.fsm.it POSSIBLE ROLE OF HORMESIS IN RISK ASSESSMENT IN OCCUPATIONAL TOXICOLOGY. Over the past few decades there has been a gradual decline in concentrations of airborne chemical agents in the workplace. This improvement in the workplace has led to a concomitant need to study the effects of low dose exposure in order to assess possible risks. The paradigm used in toxicology to evaluate risk and to establish exposure limits for substances employed in industry, is that the dose-response relationship is expressed by a linear model for carcinogenic substances and by a threshold model for those which are not. Alongside these two traditional models, there has been a recent proposal to describe relationships using hormesis which is characterised by a biphasic curve corresponding to moderate stimulation resulting from response to low doses, and by inhibition at high doses. Although hormesis has been widely observed in experimental contexts, it still has to be tested in occupational toxicology to determine the possibility of obtaining a more accurate evaluation of the risk of exposure to low doses present in the workplace. Key words: hormesis, occupational toxicology Il concetto più importante usato in tossicologia per valutare il rischio è la relazione dose-risposta, per la quale vengono tradizionalmente usati due modelli. Il modello soglia, che è utilizzato nella valutazione dei rischi per le sostanze non cancerogene e il modello non soglia lineare per estrapolare i rischi a bassissimi livelli di esposizione a cancerogeni. Accanto a questi due modelli, negli ultimi dieci anni, è stato identificato un terzo caratterizzato da una curva dose-risposta bifasica, che sottende il fenomeno dell’ormesi. L’ormesi si caratterizza per avere una modesta stimolazione della risposta a basse dosi e una inibizione della risposta ad alte. In questo contesto per risposta si intende il valore del parametro misurato riferito a quello del controllo, cui si assegna il valore del 100%. La stimolazione è spesso, anche se non sempre, osservata in seguito a un’iniziale risposta inibitoria, che appare rappresentare una modesta sovracompensazione in seguito a un’alterazione dell’omeostasi. Secondo il parametro che si misura, la relazione dose risposta ormetica sarà o a forma di U invertita quando si studia la crescita (in funzione della dose di alcuni metalli, erbicidi, radiazioni) o a forma di J, quando, ad esempio, il parametro misurato è l’incidenza di patologie (come le mutazioni, i difetti alla nascita, le manifestazioni neoplastiche maligne). Il fenomeno dell’ormesi fu dapprima osservato per gli effetti delle radiazioni e, successivamente, ci si rese conto che potesse spiegare effetti bifasici dovuti a sostanze chimiche. L’ormesi chimica, dovuta ad esempio a pesticidi, idrocarburi aromatici, alcoli, idrocarburi alogenati, eteri e sali di metalli pesanti, è stata dimostrata attraverso numerosi studi sperimentali condotti in vitro, su svariati modelli cellulari e in vivo su una ampia gamma di microorganismi e organismi vegetali e animali. Per l’uomo a tutt’oggi non esistono evidenze che sostanzino l’esistenza di effetti ormetici. Negli ambienti di lavoro, negli ultimi venti anni, si è avuta una graduale e sensibile diminuzione dei livelli degli agenti chimici aerodispersi e, come conseguenza, è aumentato l’interesse della comunità scientifica a studiare gli effetti a basse dosi di esposizione al fine di valutarne il rischio. Risulta importante considerare il modello ormetico, che non è di soglia o lineare, come un possibile futuro candidato per la messa a punto di nuovi criteri di valutazione del rischio in ambito occupazionale Non a caso, le esposizioni professionali, attualmente, si concretizzano per lo più nel range delle basse dosi, dove, almeno nelle situazioni sperimentali, la risposta bifasica è operante. Una novità che il fenomeno dell’ormesi introduce, è, infatti, l’apertura di nuovi spazi di studio nel range di dosi al di sotto del No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) tradizionalmente escluse o sottovalutate dalla tossicologia tradizionale. A tal riguardo Calabrese e Baldwin (2001) indicano, sebbene in un contesto puramente sperimentale, quali debbano essere i requisiti affinché i risultati di uno studio possano essere utilizzati per verificare l’ormesi: 1) La presenza del controllo; 2) L’esistenza di un NOAEL; 3) La presenza di inibizione; 4) La presenza di almeno due dosi testate inferiori al NOAEL.
G Ital Med Lav Erg 2003; 25:3 Suppl COMUNICAZIONI - TEMI LIBERI www.gimle.fsm.it 175 Questi requisiti, più o meno facilmente definibili in un modello sperimentale, risultano, secondo il nostro modo di vedere, inattuabili su una popolazione lavorativa, sia per l’impossibilità di ritenere costanti le dosi di esposizione esterna e/o interna, sia perché è di estrema difficoltà definire un NOAEL. Queste osservazioni indicano che lo studio dell’effetto di esposizione a basse dosi su popolazioni lavorative, al fine di rivelare possibili effetti ormetici, risulta, al momento attuale, estremamente difficile. Va quindi rilevato che, qualora venissero superate le limitazioni che i succitati requisiti comportano, probabilmente lo studio di effetti a basse dosi in Tossicologia Occupazionale sarebbe notevolmente agevolata. Una via da seguire potrebbe essere quella di assegnare gruppi di lavoratori a ranges di esposizioni, piuttosto che a valori fissi delle medesime e l’impiego di valutazioni statistiche ad hoc. Bibliografia 1) Calabrese EJ, Baldwin LA. Toxicology rethinks its central belief. Nature 2003; 421 (6924): 691-2. 2) Calabrese EJ, Baldwin LA. The hormetic dose-response model is more common than the threshold model in toxicology. Toxicol Sci 2003; 71(2): 246-50. 3) Calabrese EJ, Baldwin LA. HORMESIS: The Dose-Response Revolution. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2003; 43: 175-97. 4) Carelli G, Iavicoli I. Defining hormesis: the necessary tool to clarify experimentally the low dose-response relationship. Hum Exp Toxicol 2002; 21(2): 103-4. 5) Eaton DL, Klaassen CD. Shape of the Dose-Response Curve - Hormesis. In: Klaassen CD. Ed. Casarett & Doull’s Toxicology. The basic science of poisons 6 th Edition. New York: McGraw Hill, 2001, 20-22.
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