Identifikation und Charakterisierung - OPUS - Universität Würzburg

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I. Einleitung I-Moleküle. Die Peptid/MHC-Komplexe verlassen das Endoplasmatische Retikulum und gelangen über den Golgiapparat an die Zelloberfläche (Pamer und Cresswell; 1998; Rock und Goldberg; 1999). Dort werden sie durch T-Lymphozyten erkannt, welche auf ihrer Oberfläche den CD8-Corezeptor tragen. Die APZ wird dann durch die zytotoxische Reaktion mittels Effektorproteinen wie z.B. Perforin oder Granzym, die durch die T-Zelle ausgeschüttet werden, getötet (Townsend und Boder et al., 1989). Plasmamembran Cytosolische AG Proteasom antigene Peptide TAP CD8 pMHC I Endozytierte AG MHC I MHC II-li Golgi Endosom ER CD4 pMHC II Abb. 1: MHC-I und MHC-II-Präsentationsweg Beim MHC-I-Präsentationsweg (linke Hälfte) werden die cytosolischen AG durch das Proteasom in Peptidfragmente zerlegt. Diese binden im Endoplasmatischen Retikulum an MHC-I-Moleküle und werden anschließend auf der Zelloberfläche CD8 + -T-Lymphozyten präsentiert. Im MHC-II-Präsentationsweg (rechte Hälfte) erfolgt eine endozytotische Aufnahme extrazellulärer AG und der Transport über das Endosom in das MIIC-Kompartiment. Dort werden die im Endoplasmatischen Retikulum synthetisierten MHC-II-Moleküle mit dem antigenen Peptid beladen und präsentieren diese den CD4 + -T-Lymphozyten an der Zelloberfläche. MHC-Klasse II-Moleküle werden auf sog. professionell Antigen-präsentierenden Zellen wie z.B. B-Lymphozyten, Makropagen, dendritischen Zellen sowie Endothelzellen exprimiert. Sie präsentieren v.a. extrazelluläre Proteine, die über Endozytose oder Phagozytose von der Zelle aufgenommen wurden. Die MHC-II-Moleküle werden in den späten endosomalen Kompartimenten mit Peptid beladen und anschließend in Transportvesikel an die Zelloberfläche transportiert (Mellman und Steinman; 2001; Turley et al.; 2000). Dort werden sie präsentiert und von CD4 + -T-Lymphozyten erkannt (Babbit et al., 1985). Nach der Aktivierung sekretiert die T-Zelle Cytokine, die B-Lymphozyten zur Proliferation und AK- Produktion anregen, wodurch lokale Entzündungsreaktionen beeinflusst werden. MIIC 2
I. Einleitung Die Grundstruktur der zuvor beschriebenen MHC-Klasse I- und II-Moleküle ist laut Röntgenstrukturanalyse sehr ähnlich. Abb.2: Kristallstruktur von HLA-B27 Gezeigt ist der extrazelluläre Teil des HLA-B*27-Moleküls mit den drei Domänen α1, α2 und α3 (blau) mit dem assoziierten β2-Mikroglobulin (β2m, grün). Die beiden Domänen α1 und α2 begrenzen mit ihren zwei α- Helices die Seiten der Peptidbindungsgrube, in der das präsentierte Peptid (rot) eingelagert ist. Der Pfeil markiert eine Besonderheit des HLA-B*27-Moleküls im Vergleich zu anderen Klasse-I-Molekülen: Ein ungepaartes Cystein an Position 67, das die Expression eines HLA-B*27- Homodimers auf der Zelloberfläche erlaubt. (aus Hülsmeyer et al., 2002, Fig.2). Das MHC-Klasse I-Molekül besteht aus einer membrandurchspannenden α-Kette, sowie einem nicht kovalent gebundenem β2-Mikroglobulin. Die α-Kette faltet sich in die drei Domänen α1, α2 und α3, wobei die beiden ersten Ketten die Peptidbindungsgrube bilden. Gebundene Peptide weisen eine Länge von 8-11 Aminosäuren (AS) auf. MHC-Klasse II-Moleküle bestehen aus einem nicht kovalenten Komplex aus einer α- und einer β-Kette, die beide die Membran durchspannen. Die α1- und die β1-Domäne bilden die Peptidbindungsgrube, die Peptide mit einer Länge von 13-17 AS präsentiert. Der MHC des Menschen wird als HLA-Komplex (Human Leucocyte Antigen) bezeichnet. Der HLA-Genkomplex ist sehr polygen und polymorph und wird in die HLA-Klassen I, II und III eingeteilt. Da die Expression der HLA-Klasse I und II-Gene kodominant ist, exprimiert jeder Mensch sechs verschiedene MHC-Klasse I-Moleküle sowie mindestens acht verschiedene HLA-Klasse II-Moleküle auf der Zelloberfläche. 3
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IV. Diskussion IV. Diskussion Der H
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IV. Diskussion Vβ1 sowie Vβ23, is
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IV. Diskussion aus diagnostischen G
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IV. Diskussion Hemmer et al. (1999)
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