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moindre importance. Il serait intéressant, en perspective à ce travail, d’étudier la réplication virale de l’HHV-6 en présence de drogues, au sein de PBMCs issus de patients souffrant de DRESS. Une telle opportunité permettrait de s’affranchir de la condition d’une éventuelle prédisposition génétique, et constituerait un modèle d’étude particulièrement proche de la réalité. La difficulté d’obtention et la courte durée d’utilisation de tels échantillons biologiques reste cependant une difficulté majeure à la réalisation d’un tel projet. Par ailleurs, l’utilisation d’une lignée cellulaire comportant la forme latente de l’HHV-6, permettrait d’étudier les conséquences de la présence de drogues associées au DRESS, sur la réactivation (et non la réplication) de l’HHV-6. Intensité Prise médicalenteuse ? Réactivation virale (HHV-6, EBV, HCMV, HHV-7) Immunodépression (hypogammaglobulinémie) Syndrome mononucléosique Figure 25 : Représentation schématique du déroulement du DRESS, causes et effets. II. HHV-6 et lymphome de Hodgkin ? ? Temps Réaction immunitaire DRESS Symptômes Eosinophilie Hépatite 156
L’implication de l’HHV-6 dans le LH a fait l’objet de plusieurs études depuis sa découverte, bien que ces dernières aient abouti à des résultats discordants entre eux (Ogata, 2009). Quelques études ont cependant recherché la présence d’un antigène de l’HHV-6 au sein de tissus hodgkiniens mais elles se sont révélées peu ou non concluantes quant à un rôle de ce virus dans le LH (Trovato et al., 1994 ; Valente et al., 1996, Luppi et al., 1998). Seule l’étude menée par l’équipe de Luppi (1998) a mis en évidence la présence de la protéine précoce p41 de l’HHV- 6, au sein de cellules RS chez deux patients issus d’une cohorte en comprenant quatorze. Plusieurs publications ont rapporté une fréquence élevée de détection de l’ADN de l’HHV-6 dans des ganglions de LH, avec une tendance accrue dans les formes scléro-nodulaires (Torelli et al., 1991 ; Collot et al., 2002 ; Lacroix et al., 2007). La rareté de détection d’antigènes d’HHV-6 dans les tissus cancéreux, et notamment dans les cellules RS, argumentait alors en défaveur d’un rôle majeur de ce virus dans la lymphomagenèse du LH. De récents travaux issus de notre laboratoire ont cependant apporté de nouveaux éléments dans cette interrogation, en montrant par immunohistochimie la présence de la protéine DR7 du variant B de l’HHV-6 dans des infiltrats de ganglions lymphatiques de LH, et notamment dans des cellules RS. La protéine DR7A a précédemment été décrite comme oncogène, et notre équipe de recherche a confirmé une nature similaire pour DR7B, en montrant sa capacité à lier la protéine suppresseur de tumeur p53, et à stimuler l’activité NFB. Ces résultats suggèrent alors une action potentielle de DR7B dans la pathogenèse du LH. Lors de ce travail, la surexpression de DR7B dans la lignée lymphocytaire B BJAB a permis de mettre en évidence des dérégulations propres à un phénotype cancéreux, que sont une prolifération accrue, et une résistance supplémentaire à l’apoptose. L’utilisation du BAY11-7082, un inhibiteur spécifique de IKK, a montré que cette diminution de la mort cellulaire en réponse à un stress implique notamment NFB, ce qui corrobore le fait que DR7B active de façon non négligeable cette voie. L’évaluation de l’expression basale de Bax (pro-apoptotique) et Bcl-2 (anti-apoptotique) dans les cellules BJAB exprimant DR7B, a montré une sous- et une surexpression respectives de ces protéines, confirmant ainsi un statut anti-apoptotique particulier. Enfin, plusieurs dérégulations retrouvées dans les cellules RS ont été également détectées dans les cellules BJAB produisant DR7B, suggérant ainsi que cette protéine est capable de participer à la lymphomagenèse du LH : sous-régulation de CD99, et sur-régulation des marqueurs CD30, CD83, GCET1 et Id2, la surexpression de ce dernier facteur suggérant une 157
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