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Figure 15 : Reprogrammation génétique des cellules de Reed-Sternberg (d’après Kuppers, 2009) IV.4. Mutations génétiques et dérégulations de voies de signalisation cellulaires La capacité des cellules RS à « échapper » à l’apoptose est probablement un élément clé de la pathogenèse du LH. Aussi de nombreux inhibiteurs et activateurs de l’apoptose ont été étudiés afin de déterminer s’ils ont subi des modifications génétiques au sein des cellules RS. Peu ou pas de mutations ont été observées au niveau de gènes tels que TP53, FAS, FADD, BAD, Bcl- 2. Cellule de Reed- Sternberg E12 ou E47 STAT5A et STAT5B E12 ou E47 Méthylation E12 ou E47 Gènes des cellules B Gènes des cellules B Gènes des cellules B Cependant, les lésions génétiques les plus fréquemment retrouvées dans les cellules RS 64
impliquent deux voies de signalisation cellulaire : les voies Janus kinase (Jak)-Stat et NFB qui présentent une activité constitutive dans les cellules RS. Il est cependant probable que cela ne soit pas uniquement dû à des lésions génétiques, mais également à des évènements de stimulation cellulaire paracrine et/ou autocrine. De nombreux signaux cytokiniques utilisent des membres de la famille Jak, qui phosphorylent les facteurs STAT afin de les activer. Les protéines STAT phosphorylées se dimérisent et sont transloquées dans le noyau cellulaire où elles agissent comme facteurs de transcription. Les facteurs STAT3, STAT5A, STAT5B et STAT6 sont activés dans les cellules RS (Scheeren et al., 2008 ; Kube et al., 2001 ; Skinnider et al., 2002) ; STAT6 semble être activé de façon autocrine grâce à l’expression de l’interleukine 13 (IL-13) (Kapp et al., 1999), l’expression et l’activation de STAT5A et STAT5B est augmentée par l’activité NFB (Hinz et al., 2002). En outre, STAT5A et STAT5B ont été identifiés comme étant potentiellement impliqués dans la reprogrammation des cellules RS. Dans des cellules B normales, la surexpression de ces deux facteurs induit un phénotype proche des cellules RS, avec notamment une surexpression de CD30 et une sous-expression de BCR (Scheeren et al., 2008). De plus, il est fréquemment observé dans les cellules RS un gain génétique, c'est-à-dire une augmentation du nombre de copies du gène dans le génome, au niveau de JAK2 (un membre de la famille Jak) et des mutations somatiques au niveau de SOCS1, qui est un régulateur négatif de la voie Jak-Stat (Joos et al., 2000 ; Weniger et al., 2006 ; Mottok et al., 2007). Les évènements cellulaires contribuant à l’activation de la voie NFB dans les cellules RS impliquent vraisemblablement les membres de la famille des récepteurs au TNF (tumor necrosis factor) (figure 16). CD30 et CD40 sont notamment exprimés dans les cellules HRS, ainsi que TACI (ou TNFRSF13B), BCMA (ou TNFRSF17) et RANK (ou TNFRSF11A) (Carbone et al., 1995 ; Chiu et al., 2007 ; Schwab et al., 1982). Le ligand du CD30 est exprimé par les éosinophiles et les mastocytes environnant le lymphome (Molin et al., 2001 ; Pinto et al., 1996), et le ligand du CD40 est exprimé par les cellules T qui peuvent également entrer en contact avec les cellules RS (Carbone et al., 1995). Il est probable que RANK soit activé de manière autocrine, puisque l’expression de son ligand a été montrée dans des lignées cellulaires issues de LH (Fiumara et al., 2001). 65
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