NOWINY LEKARSKIE 4 - Nowiny Lekarskie - UMP

Nowiny Lekarskie 2006, 75, 4, 389–393ANNA WAWROCKA, MACIEJ KRAWCZYŃSKICHOROBY NEURODEGENERACYJNEPOWODOWANE PRZEZ EKSPANSJĘ POWTÓRZEŃ TRÓJNUKLEOTYDOWYCHNEURODEGENERATIVE DISORDERS CAUSED BY TRINUCLEOTIDE REPEAT EXPANSIONSKatedra i Zakład Genetyki MedycznejAkademii Medycznej im. Karola Marcinkowskiego w PoznaniuKierownik: prof. dr hab. med. Anna Latos-BieleńskaStreszczenieGrupa chorób neurodegeneracyjnych określana wspólną nazwą TREDs (ang. Trinucleotide Repeat Expansion Diseases) powodowana jest przezmiędzypokoleniową ekspansję powtórzeń trójnukleotydowych. W pierwszej części artykułu zostały omówione podstawowe pojęcia związanez tą grupą chorób neurodegeneracyjnych. Druga część dotyczy patogenezy chorób powodowanych ekspansją trójnukleotydów oraz podejmujepróbę wyjaśnienia mechanizmu ekspansji. W końcowej części scharakteryzowano najczęstsze choroby wywołane ekspansją powtórzeń trójnukleotydowych.SŁOWA KLUCZOWE: powtórzenia trójnukleotyowe, ekspansja powtórzeń, mutacja dynamiczna, TREDs -choroby spowodowaneekspansją powtórzeń trójnukleotydowych.SummaryThe trinucleotide repeat expansion diseases (TREDs) are a group of genetic disorders caused by intergenerational trinucleotide expansionsof specific tandem DNA repeat. The first part of this review describes basic terms related to this group of neurodegenerative disorders. In thesecond part the authors describe pathogenesis of trinucleotide repeat expansion diseases and try to clarify the mechanism of trinucleotide repeatsexpansion. The final part characterizes some of the most common neurodegenerative disorders caused by trinucleotide repeat expansions.KEY WORDS: triplet repeats, repeat expansion, dynamic mutation, TREDs-Trinucleotide Repeat Expansion Diseases.Powtórzenia trójnukleotydowe należą do grupy powtórzeńmikrosatelitarnych, tworzących proste, tandemowepowtórzenia złożone z jednego do sześciu nukleotydów.Charakteryzują się one wysokim polimorfizmem i występująrównomiernie w genomie co 6–10 kpz. Sekwencje mikrosatelitarnezlokalizowane są nie tylko w intronach i wsekwencjach flankujących, ale również w sekwencjachkodujących czyli eksonach – rycina 2. W obrębie sekwencjipowtórzeń trójnukleotydowych może dojść do zjawiskazwielokrotnienia motywu trójnukleotydowego, czyli doekspansji powtórzeń. Mechanizm ekspansji trójnukleotydowychpowtórzeń związany jest z błędami w czasie replikacjiDNA. Wzrost liczby powtórzeń ponad normę (określonądla każdego genu – tabela 1.) zwany jest mutacjądynamiczną – rycina 1. Mutacje dynamiczne dotyczą najczęściejzwielokrotnienia nawet 300-krotnego trójnukleotydowejsekwencji powtórzonej, co w efekcie prowadzi dowystąpienia choroby genetycznej [1].Grupa chorób neurodegeneracyjnych powodowanaprzez ekspansję mikrosatelitarnych powtórzeń trójnukleotydowychokreślana jest wspólną nazwą TREDs (ang.Trinucleotide Repeat Expansion Diseases) [2]. Objawychorobowe związane są głównie z upośledzeniem czynnościukładu nerwowego. W większości chorób objawy nasilająsię u osób w średnim wieku. W trakcie przekazywaniagenu z mutacją, liczba powtórzeń prawie zawsze wzrastaz pokolenia na pokolenie. Tylko dla nielicznych przypadkówwykazano, że dzieci dziedziczą po rodzicach zmniejszonąliczbę powtórzeń. Nie jest wykluczone, że mechanizmwydłużania lub, znacznie rzadziej, skracania sekwencji o kilkanukleotydów jest prawdopodobnie taki sam w przypadkusekwencji trójnukleotydowej, jak i dwunukleoty-Ryc. 1. Schemat mutacji dynamicznej na przykładzie genu SCA3.