NOWINY LEKARSKIE 4 - Nowiny Lekarskie - UMP

392Anna Wawrocka, Maciej Krawczyńskirowały mechanizm typu GOF [6]. Możliwe jest równieżwspółwystępowanie obu tych mechanizmów.Większość chorób wywołanych ekspansją powtórzeńtrójnukleotydowych w regionach ulegających translacjizwiązana jest z powtórzeniami CAG (tabela 1.).W rozwoju chorób spowodowanych ekspansją powtórzeńCAG można określić następujące etapy:1. Domena białka zawierająca zwiększoną liczbęreszt glutaminy tworzy konformację „zwrotu β” (zwrot βto często występujący w białkach element strukturalnypowodujący zmiany kierunku łańcucha polipeptydowego,co umożliwia przyjęcie przez białko odpowiedniejkonformacji, jest on stabilizowany wiązaniami wodorowymi).Struktura ta może zaburzać oddziaływania z innymibiałkami cytoplazmatycznymi.2. Trawienie zmutowanego białka przez proteazykomórkowe. Koniec aminowy białka z ciągiem powtórzeńjest transportowany do jądra komórkowego z cytoplazmy.W jądrze może wiązać się z białkami macierzyjądrowej.3. Fragmenty białka z ciągami powtórzeń glutaminowychmogą tworzyć w jądrze agregaty polipeptydówzbudowanych ze struktur typu β (struktura β harmonijkito motyw strukturalny białka, w którym łańcuch polipeptydowyjest prawie całkowicie rozciągnięty; struktura tajest stabilizowana przez wiązania wodorowe tworzonepomiędzy sąsiadującymi łańcuchami polipeptydowymi).Obecność tego typu struktur stwierdzono w badaniachin vitro, jak i w badaniach pośmiertnych tkanki nerwowejpacjentów zmarłych w wyniku DRPLA, pląsawicy Huntingtona,ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 1. i 3. W miarętworzenia się tych struktur następuje naznaczanie polipeptydówubikwityną. Jednak nie są one trawione. Struktury tepozostają w jądrze komórkowym w formie inkluzji, któremogą być uwidocznione technikami immunofluorescencji[7]. Wewnątrzjądrowe inkluzje uwidaczniane są w regionachmózgu osób dotkniętych tą chorobą. Rola inkluzji niejest jasna, wiadomo iż ich pojawienie się poprzedza wystąpieniepierwszych objawów choroby. Inkluzje te są obecnetylko w tych komórkach układu nerwowego, które ulegajądegeneracji w wyniku rozwoju choroby. Ponadto jest ichwięcej w komórkach mózgu pacjentów z większą liczbąpowtórzeń CAG. Nie dowodzi to jednak, że inkluzje sąbezpośrednią przyczyną degeneracji komórek nerwowych.Badania prowadzone na zwierzętach, jak i kulturach komórkowychwskazują, że agregacja w ciałka inkluzyjne nie jestwystarczająca ani konieczna do dysfunkcji komórkowej.Sugerowano także, że inkluzje mogą spełniać rolę ochronnądla komórki poprzez wstrzymywanie interakcji toksycznychpolipeptydów z innymi czynnikami komórkowymi.Charakterystyka najczęściej występujących choróbneurodegeneracyjnych spowodowanych ekspansją powtórzeńtrójnukleotydowych1. Zespół łamliwego chromosomu X (ang. fragile Xsyndrome)Należy do grupy chorób sprzężonych z chromosomemX, dziedziczonych w sposób dominujący. Mutacjaodpowiedzialna za zespół łamliwego chromosomu X,związana jest z ekspansją powtórzeń CGG w regionie 5’UTR (ang. Untranslated region) genu FMR1 [8].Nosiciele premutacji (posiadający od 60 do 200 powtórzeńCGG) zarówno mężczyźni, jak i kobiety sąklinicznie zdrowi. Kobiety z pełną mutacją (powyżej 200powtórzeń CGG) mogą być zupełnie zdrowe lub wykazywaćw stopniu lekkim upośledzenie umysłowe (20–30%), umiarkowany stopień upośledzenia ma miejsceu 1% kobiet. U mężczyzn z pełną mutacją stwierdza sięgłębokie upośledzenie umysłowe, zaś u pacjentów pookresie dojrzewania ma miejsce powiększenie jąder (makroorchidyzm).Objawy występujące z mniejszą częstością to: dużemałżowiny uszne oraz długa twarz z wysuniętą żuchwą.Zespół FRA X jest najczęstszą przyczyną dziedzicznegoupośledzenia umysłowego. Częstość występowania u mężczyznwynosi 1:1250. Częstość występowania premutacji to1:500–1500 u mężczyzn i 1:255–510 u kobiet [9].Znacznie rzadszą chorobą sprzężoną z chromosomemX jest upośledzenie umysłowe związane z FRAXE(ang. FRAXE mental retardation). Mutacja odpowiedzialnaza wystąpienie choroby spowodowana jest ekspansjątrójnukleotydowych powtórzeń GCC w regionie5’ UTR genu FMR2.Objawy kliniczne choroby charakteryzują się łagodniejszymupośledzeniem umysłowym w porównaniu z zespołemłamliwego chromosomu X, ponadto pojawia sięopóźnienie w rozwoju mowy oraz problemy w czytaniui pisaniu [4].2. Ataksja Friedreicha – FRDA (ang. Friedreich’sataxia)Należy do najczęstszych ataksji dziedziczonych w sposóbautosomalny recesywny. Mutacja odpowiedzialna zaataksję Friedreicha, związana jest z ekspansją powtórzeńGAA w intronie 1 genu FRDA. Objawy kliniczne FRDAto: ataksja, zmniejszenie lub całkowita redukcja odruchówgłębokich, objaw Babińskiego oraz zaburzenia czucia pozycjii wibracji. U 75% chorych na FRDA wykryto przerostowąkardiomiopatię [4]. W 95% przypadków chorzyprzed ukończeniem 45. roku życia mogą poruszać się wyłączniena wózku inwalidzkim. Częstość występowaniachoroby 1:50 000 [9].3. Pląsawica Huntingtona – HD (ang. Huntington’sdisease)Spośród chorób spowodowanych ekspansją powtórzeńCAG w regionie kodującym HD występuje najczęściej,pojawiając się w 4 do 10 przypadków na 100 000osobników rasy białej. Dziedziczona jest w sposób autosomalnydominujący. Pląsawica Huntingtona należy dotzw. chorób poliglutaminowych, tzn. że wydłużające sięciągi powtórzeń złożone z tripletów CAG kodują poliglutaminę.Powtórzenia CAG zlokalizowane są w regionieulegającym translacji genu IT15 [4].Początek choroby przypada na okres pomiędzy 30.a 50. rokiem życia. Wykazano, że im liczba powtórzeń