Números 10-12 - Consejo Superior de Investigaciones Científicas

CIENCIA
ESTUDIOS SOBRE SÍNTESIS DE MEDICA­
MENTOS ANTIPALUDICOS
VII. Estudio de la síntesis de Ullmann a propósito
de la preparación del ácido N-p-anisil-4cloro-antranílico
1
.
F. Ullmann descubrió el efecto catalítico del
cobre metálico y de sus compuestos en la condensación
de aminas aromáticas con derivados
halogenados aromáticos, en medio alcalino, para
obtener así derivados de la difenilamina (2).
Esta reacción ha sido particularmente valiosa en
la síntesis de acridinas, pues condensando ács.
o-halobenzoicos con anilinas sustituidas, se obtienen
ács. difenilamin-o-carboxílicos, que se ciclan
produciendo el núcleo de la acridina.
Para la síntesis de la atebrina se necesita,
como producto intermedio, el ác. N-p-anisil-4cloro-antranílico
(III), llamado también ác. 4metoxi-5-cloro-difeniIamin-carboxílico-2.
o bien,
ác. 2-(p-metoxifeniI)-amino-4-clorobenzoico, que
se obtiene por condensación entre ác. 2,4-diclorobenzoico
(I) y p-anisidina (II), por síntesis de
,O0OH
á ••
Ullmann, gracias al efecto catalítico del coDre o
sus compuestos. Sobre la preparación del ác. 2,4diclorobenzoico
(I), hemos informado en otra
ocasión (3).
disolvente. Este último caso es el de la obtención
del ác. N-fenilantranílico (2,4), el más simple de
todos los ács. difenilamin-o-carboxílicos. Generalmente
se admite que el agua no sirve cuando
se trata de condensar aminas aromáticas; la reacción
tan sólo puede hacerse en medio acuoso con
amoníaco o aminas alifáticas (5), para obtener
ács. aminobenzoicos.
El ác. N-/>-anisil-4-cloro-antranílico, descrito
en las patentes alemanas originales (6), se ha
preparado después por condensación en alcohol
amílico (7,8), conforme a las prescripciones originales
de Ullmann para casos más simples. En
casos similares de síntesis de Ullmann se ha recomendado
también el empleo de glicerína (9),
de metilciclohexanol (10), e incluso trabajar sin
disolvente (II), y, muy recientemente, el uso de
agua para la preparación del ác. N-/>-fenetil-4acetamidoantranílico
(12).
Memos realizado un estudio comparativo so­
bre diversos factores que intervienen en la sín­
tesis de Ullmann, habiendo encontrado como re­
sultado fundamental que la síntesis puede hacerse
en el seno de agua, con los mismos rendimientos
que en el seno de alcohol amílico. Ello representa
una gran ventaja desde el punto de vista técnico,
pues no sólo se ahorra el gasto de alcohol amí­
lico, sino que se evita el engorroso inconveniente
de tener que eliminar el alcohol amílico median­
te arrastre con vapor.
TODAS I.AS OPERACIONES CON 0.2 MOI. (38 g) DE AC. 2,4 DICLOROBENZOICO
Num. Disolvente cm 3
CO,K,« p-Ania.g Cu g
Rend.
% teorioo
1 —350 38 38 0.5 79,2
2 Alcohol amílico —360 28 25 0,5 70,2
3 — 100 28 25 0,6
4 Agua —100 28 25
2,0
82,9
70,2
6 Agua —100 28 25 0,1 72,2
6 Agua — 100 28 25 0,5" 81,1
7 Nitrobenceno —250 28 25 0,6 88,3
8 Tolueno —250 28 25 0,5 77,9
•—Adorna* 1,0 glK.
Para la síntesis de Ullmann se recomiendan
generalmente, como disolventes, alcohol amílico
y nitrobenceno, excepcionalmente naftalina; o
bien, cuando la amina que participa en la condensación
es anilina, un exceso de ella sirve como
i Trabajos realizados mediante subvención de la
Dirección Técnica de la Campaña contra el Paludismo
y otras Parasitosis, de la Secretaría de Salubridad y
Asistencia y publicados con autorización de su jefe, Dr.
Salvador González Herrejón. (Comunicación VI, v, I.)
RESULTADOS
En la tabla adjunta se resumen los resulta­
dos, habiendo empleado en cada caso 0,2 mol
(38 g) de ác. 2,4-didorobenzoico y tomando como
prescripción de partida (7) aquella que emplea
partes iguales de ác. 2,4-didorobenzoico, de p-ani-
sidina y de carbonato de potasio con 350 cm 3
alcohol amílico como disolvente (N? I). Ello
de