Neuroscienze e dipendenze - Dipartimento per le politiche antidroga

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124 - Elementi di NEUROSCIENZE E DIPENDENZE stato infatti definito il “centro di ricompensa” del sistema nervoso (Anton et al, 2001; Koob, 1992). Secondo la teoria della “gratificazione a cascata” ideata da Blum e Coll (2000), questi stimoli determinerebbero il rilascio di serotonina a livello ipotalamico; tale neurotrasmettitore causa un’attivazione indiretta dei recettori degli oppioidi determinando il rilascio delle encefaline nella regione tegmentale ventrale A10 che proietta terminazioni dopaminergiche al sistema limbico (nucleo accumbens, amigdala, tubercolo olfattorio), all’ippocampo, alla corteccia prefrontale (Blum et al, 2000). Le encefaline inibiscono il rilascio di acido Gamma-amino-butirrico (GABA) da parte della “substantia nigra”. La riduzione della concentrazione di GABA e della sua interazione con i recettori per il GABA (in particolare GABA B ) determina una variazione dei livelli di dopamina, che, attraverso il recettore D2, svolge un ruolo chiave nel meccanismo della gratificazione. I neurotrasmettitori coinvolti in tale sistema comprendono: serotonina, noradrenalina, GABA, encefaline ed i loro recettori nonché gli enzimi di regolazione; sono inoltre coinvolti altri agenti non ancora bene identificati. Secondo la teoria “della gratificazione a cascata”, gli stimoli fisiologici prima citati, determinano il rilascio di serotonina a livello ipotalamico; tale neuromediatore causa un’attivazione indiretta dei recettori degli oppiodi, situati in gran parte nell’ipotalamo, determinando il rilascio delle encefaline nella regione tegmentale ventrale A10. Le encefaline inibiscono il rilascio di GABA da parte della “substantia nigra”. Il GABA agisce normalmente attraverso 2 tipi diversi di recettori, A e B. La stimolazione del recettore B determina l’inibizione del rilascio di dopamina a livello della regione tegmentale ventrale per azione sul nucleo accumbens; quindi l’inibizione del rilascio di GABA da parte delle encefaline si traduce in un aumento del rilascio di dopamina. La dopamina, a sua volta, si lega a 2 diversi recettori (D1 e D2); il legame della dopamina con il recettore D2 rappresenta un punto chiave nel meccanismo della gratificazione ed è stato dimostrato che basse dosi di etanolo, riducendo la produzione di GABA, determinano un aumento della disponibilità di dopamina a livello di tali aree cerebrali (Mereu & Gessa, 1985). Una via alternativa coinvolge la stimolazione del recettore A, a livello dell’ippocampo, altra area primaria della gratificazione; tale “attivazione” riduce il “desiderio eccessivo” per l’alcol tramite il rilascio di noradrenalina a livello della regione A6 del “locus ceruleus” da cui si dipartono fibre dirette ad un gruppo di cellule denominate CAx e coinvolte verosimilmente nei meccanismi della gratificazione (Daoust et al, 1987a, Daoust et al, 1987b). Fra gli agenti in grado di inibire il GABA a questo livello, di particolare importanza appaiono le tetraidroisochinoline (TIQ), soprattutto le beta-carboline (Trachtenberg & Blum, 1987); si tratta di sostanze che derivano dall’acetaldeide e che, se iniettate nell’ippocampo di ratto, sono in grado di aumentare significativamente il consumo alcolico; altra sostanza GABA-inibitrice è un neuropeptide che agisce sui recettori per le benzodiazepine, chiamato “inibitore del legame del diazepam” (DBI). Se queste due sostanze sono presenti in concentrazione elevata a livello dell’ippocampo, si riducono i livelli di noradrenalina per inibizione del GABA e aumenta il desiderio di assumere alcol. Al contrario, se aumentano i livelli di GABA, possono essere stimolati i recettori per le benzodiazepine (anti-ansia), determinando una riduzione del consumo alcolico. Nella teoria di Blum et al., in definitiva, questo meccanismo “a cascata”, genera una sensazione di benessere, come effetto specifico a livello delle aree cerebrali della gratificazione; se un deficit o uno squilibrio interrompe o distorce tale sistema, il risultato finale è rappresentato dalla trasformazione di tale sensazione in una percezione di ansia o angoscia e in uno smodato desiderio di assumere una sostanza in grado di alleviare tali spiacevoli sensazioni. Korpi e collaboratori, ad esempio, utilizzando linee genetiche selezionate di ratti incrociati, hanno messo in evidenza che il numero dei recettori D2 della dopamina era significativamente minore nei ratti alcol-preferenti rispetto ai controlli (Korpi et al, 1987). Utilizzando DNA proveniente da cervelli autoptici di soggetti alcolisti e di soggetti non alcolisti, in “cieco”, Blum e collaboratori hanno evidenziato, nel 72% dei primi, la presenza di una banda 6.6 KB, definita allele A1, e un dimorfismo della banda 3.7 KB, definita allele A2, del gene dei recettori D2 della dopamina; inoltre, gli Autori hanno evidenziato che i soggetti che esprimono l’allele A1 hanno circa il 30% in meno dei recettori D2 della dopamina (Blum, et al, 1990). Ciò potrebbe suggerire che soggetti nati con un difetto di tali recettori non sono in grado di rispondere normalmente al rilascio di dopamina e potrebbero essere inclini a cercare di aumentarne l’attività assumendo sostanze, ad esempio alcol, che ne stimolano il rilascio. Tale ipotesi potrebbe spiegare, almeno in parte, l’alcolismo “genetico-familiare” osservato in studi effettuati a partire dalla metà degli anni ‘70, su figli di madri o padri alcolisti e adottati da genitori non alcolisti; in tali soggetti si evidenziava un rischio rispettivamente 2 o 3 volte maggiore di sviluppare l’alcolismo rispetto a figli di genitori non alcolisti (Goodwin, 1985). Tali studi hanno condotto all’inquadramento di almeno 2 distinti tipi di predisposizione genetica all’alcolismo: tipo I o alcolismo limitato all’ambiente (il più comune, si manifesta sia nei maschi che nelle donne per effetto sia di fattori genetici che di influenze ambientali) e tipo II o alcolismo limitato al sesso maschile (forma più grave, determinata geneticamente, si manifesta solo nei maschi, con una frequenza 9 volte maggiore nei figli di genitori alcolisti, indipendentemente dal tipo di ambiente esistente dopo la loro adozione) (Irwin et al, 1990). In definitiva quindi, in alcuni soggetti, a rischio di sviluppare una dipendenza da sostanze psicotrope, il sistema “a ricompensa” potrebbe non essere completamente attivo, o per anomalie genetiche o a seguito di condizioni patologiche (stress emotivi, psicopatologie, ecc.). In tali soggetti, il craving deriverebbe da
IL CRAVING NELL’ALCOL-DIPENDENZA: MECCANISMI FISIOPATOLOGICI E TRATTAMENTO - 125 una “disregolazione” di tale sistema neurocerebrale e, in tale visione, fattori diversi potrebbero contribuire allo sviluppo di quadri di automantenimento del desiderio compulsivo. Il soggetto tenderà a ripetere l’assunzione se la sostanza risulta in grado di lenire un “disagio” psicologico quotidiano o aiuta la soluzione di problemi personali o sociali e, dopo un tempo variabile (dipendente dalle caratteristiche psico-fisiche del soggetto e dalle caratteristiche farmacologiche della sostanza), si instaurerà un circuito di auto-mantenimento in cui l’assunzione non è più una scelta o un piacere, ma una necessità. Il craving per l’alcol rappresenta una componente importante nel meccanismo biologico alla base della ricaduta e studi sia preclinici che clinici mostrano che esiste una stretta correlazione tra il consumo di alcol ed il sistema dopaminergico e che la gratificazione è mediata dall’attivazione dei recettori D1 e D2 (Hertling et al, 2001; Walter et al, 2001). Per cui, l’approccio terapeutico volto a prevenire o trattare la ricaduta, è fondamentale e deve essere mirato sulla base della patologia psichiatrica primitiva e delle disabilità alcol-correlate (Hertling et al, 2001). Successivamente sono state elaborate altre teorie, spesso molto diverse o addirittura contrastanti tra loro. In particolar modo è stata messa in discussione non solo la presenza di una componente genetica nell’alcolismo ma addirittura l’esistenza stessa del craving. Tuttavia in alcuni casi anche nell’ambito di tali linee di ricerca (e di “pensiero”) emerge la possibilità che vi siano soggetti particolarmente “predisposti” in cui il craving rappresenta una caratteristica specifica. In particolare, secondo Litt e collaboratori (Litt et al, 2000), in generale esiste solo una modesta correlazione tra il craving (“urge to drink”) e l’effettiva assunzione di alcol da parte del soggetto. Tuttavia secondo tali autori il craving può essere un fenomeno saliente e di notevole importanza ma solo in soggetti predisposti, in particolare in soggetti alcol dipendenti affetti da disturbi del tono dell’umore quali depressione e ansia, che sarebbero alleviati dagli effetti stimolanti “di rinforzo positivo” dell’alcol. Negli ultimi anni sono stati condotti numerosissimi studi sui meccanismi alla base del fenomeno del craving. In particolare, dati interessanti sono emersi da studi sulla sensibilità del recettore dopaminergico in pazienti alcol dipendenti. Infatti, l’iniezione sottocute di apomorfina (APO), agonista selettivo del recettore dopaminergico che agisce sui siti di legame D1 e D2 sia a livello pre- che post-sinaptico, comporta un aumento dei livelli plasmatici dell’ormone della crescita (GH) (Di Chiara & Gessa, 1978). Numerosi studi hanno evidenziato una differenza statisticamente significativa nei livelli plasmatici di GH APO-indotto tra soggetti alcolisti e controlli sani (Wiesbeck et al, 1995). Tale caratteristica, presente negli alcolisti anche dopo mesi e anni di astinenza (Balldin et al, 1993), è espressione di una ridotta sensibilità del recettore dopaminergico e potrebbe essere uno dei meccanismi alla base del craving e della ricaduta (Balldin et al, 1993). Un contributo molto importante nella definizione e nella fisiopatologia del craving è stato dato da Raymond Anton. Secondo Anton il craving rappresenta uno status del sistema nervoso conseguente ad anni di abuso alcolico, che altera la normale volontà dell’individuo e lo costringe ad assumere sostanze alcoliche nonostante la consapevolezza del danno che reca a se stesso e a chi gli sta accanto (Anton, 1999). In particolar modo secondo Anton (2001) meccanismi neurobiochimici diversi sottendono profili diversi di craving. Nel meccanismo del craving durante l’astinenza potrebbero essere implicati i meccanismi GA- BAergici e glutaminergici, mentre nel craving correlato alla memoria degli effetti di ricompensa dell’alcol potrebbero essere implicati i meccanismi dopaminergici, glutaminergici e opioidi. Il craving indotto da situazioni di stress potrebbe essere mediato dai meccanismi serotoninergici, che agirebbero insieme agli altri meccanismi detti prima. Queste considerazioni sono fondamentali per comprendere i meccanismi che stanno alla base del craving, sia come causa dell’abuso cronico di alcol e dei fenomeni di ricaduta, sia per le conseguenze sul possibile impiego di un trattamento farmacologico. Gli studi condotti evidenziano che alla base del craving vi sono meccanismi molto complessi, solo in parte conosciuti e che comunque non si escludono tra di loro. A tal proposito un’analisi molto complessa è stata condotta da Verheul e collaboratori (Verheul et al, 1999) che hanno elaborato un modello psicobiologico in cui vengono distinti tre tipi di craving che sottendono meccanismi neurobiochimici, comportamenti e anche approcci terapeutici diversi. In particolare, nel modello di Verheul distinguiamo: 1. Reward craving o desiderio per la “ricompensa”. Alla base vi è una disregolazione dopaminergica/opioidergica (deficit di opioidi/endorfina, ipersensibilità agli effetti gratificanti dell’alcol) o un tratto caratteriale caratterizzato dalla ricerca della “ricompensa” (edonismo, ecc.) o una combinazione di questi due fattori. La caratteristica fondamentale del reward craving è pertanto il bisogno di avvertire l’effetto di rinforzo positivo dell’alcol (“need for reward”); i sintomi correlati sono rappresentati dalla ricerca spontanea di alcol e l’incapacità di astenersi dal bere. Si tratta di soggetti con sviluppo precoce di alcolismo (“early onset”) e con familiarità per alcolismo. 2. Relief craving o desiderio di ridurre la tensione. Alla base vi è una disregolazione GABAergica/glutaminergica (disregolazione del sistema glutamatergico con ipereccitabilità neuronale, ipersensibilità agli effetti sedativi e ansiolitici dell’alcol o un tratto caratteriale caratterizzato da una maggiore reattività allo stress o una combinazione di entrambi i fattori). La caratteristica fondamentale del relief craving di questi soggetti, in genere con sviluppo tardivo dell’alcolismo (late onset), è pertanto il bisogno della sensazione di
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