Neuroscienze e dipendenze - Dipartimento per le politiche antidroga

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168 - Elementi di NEUROSCIENZE E DIPENDENZE l’ultimo uso), il metabolismo cerebrale è stato riscontrato essere inferiore nei consumatori di cocaina rispetto ai soggetti del gruppo di controllo, un effetto che risultava più accentuato nella corteccia frontale (figura 3) (50). Studi relativi ai consumatori di alcol hanno fornito evidenze simili. Per esempio, anomalie del metabolismo del glucosio (incluse nella corteccia frontale) sono state documentate in soggetti alcolisti diversamente sani con una durata media di astinenza di 11 giorni (51). Da studi sul metabolismo cerebrale è emersa una riduzione persistente del metabolismo striatale in seguito ad un’astinenza da alcol protratta più a lungo (52). Inoltre, i soggetti alcolisti hanno mostrato una minore sensibilità al ridotto metabolismo indotto da lorazepam, una benzodiazepina che facilita la neurotrasmissione dell’acido gamma-amminobutirrico nel circuito striatale-talamo-corteccia orbitofrontale durante una prima detossificazione (1-4 settimane) (53) e nella corteccia orbitofrontale durante una detossificazione protratta (8-11 settimane) (54), indicando degli adattamenti di lunga durata correlati alla droga in queste aree cerebrali. Sono state documentate inoltre, anomalie persistenti del cingolo anteriore (54) successive alla disintossicazione da alcol. Una ridotta attività nella corteccia prefrontale nei soggetti alcolisti durante la disintossicazione è stata documentata inoltre, in altri laboratori utilizzando gruppi di studio (alcolisti Cloninger 2° tipo) e tecniche (tomografia computerizzata ad emissione di singoli fotoni) leggermente diversi (55). I soggetti alcolisti mostrano una minor sensibilità nel circuito striatale-talamo-cortico-orbitofrontale verso l’agonista della serotonina m-clorofenilpiperazine, che costituisce l’evidenza dell’importanza della serotonina in queste anomalie (56). Studi del nostro laboratorio si focalizzano inoltre sulla rilevanza della dopamina nell’astinenza. In un primo tempo documentiamo come i consumatori di cocaina durante la prima astinenza (fino ad un mese dall’ultimo uso di cocaina) e l’astinenza protratta (fino a 4 mesi dall’ultimo uso di cocaina), la risposta dopaminica striatale o la disponibilità del recettore era notevolmente inferiore (4,57,58) rispetto ai soggetti normali di confronto. Abbiamo riportato inoltre, una riduzione del recettore della dopamina D2 striatale relativa ai consumatori di eroina (59) e di metanfetamina (60) e nei soggetti alcolisti (61) (figura 4). Inoltre, una riduzione dei livelli dei recettori D2 striatali è stata riscontrata in associazione ad un ridotto metabolismo nella corteccia orbitofrontale e nel giro del cingolo anteriore nei soggetti dipendenti da cocaina (58) (figura 5) e nella corteccia orbitofrontale nei consumatori di metanfetamine (62). Infine, è stato dimostrato un aumento del metabolismo nel giro del cingolo anteriore in risposta al metilfenidato, che innalza la dopamina bloccando il trasportatore della dopamina (19), fornendo ulteriore supporto al ruolo di una ridotta attivazione della dopamina nell’ipometabolismo frontale della dipendenza. Figura 4. Riduzione del recettore della Dopamina D2 striatale che si lega nei consumatori di sostanze durante l’astinenza da cocaina, da metanfetamina, e da alcol nei soggetti normali del gruppo di confronto. Figura 5. Relazione tra la disponibilità del recettore della dopamina D2 striatale con il metabolismo corticale orbitofrontale nei consumatori di cocaina. LA SINDROME I-RISA E I CIRCUITI DELLA DOPAMINA Per una revisione del ruolo del sistema mesolimbico e mesocorticale della dopamina nei processi del controllo inibitorio e motivazionali nel cervello del roditore e dell’impatto putativo sulla ricerca della droga, vedi Jentsch e Taylor (63). Qui citeremo i sistemi mesolimbici e me-
LA TOSSICODIPENDENZA E LE SUE BASI NEUROBIOLOGICHE: LE EVIDENZE DI NEUROIMAGING… - 169 socorticali della dopamina che sono associati in genere con il rinforzo della droga e con la dipendenza.Il circuito mesolimbico della dopamina, che include il nucleo accumbens, l’amigdala e l’ippocampo, è stato tradizionalmente associato agli effetti acuti rinforzanti di una droga e con la memoria e le risposte condizionate che sono state associate al craving. È anche probabile che venga coinvolto nei cambiamenti emozionali e motivazionali osservati nei consumatori di sostanze durante l’astinenza. Il circuito dopamino-mesocorticale, che comprende la corteccia prefrontale, la corteccia orbitofrontale, e il cingolo anteriore, è probabile che venga coinvolto nell’esperienza conscia dell’intossicazione da droga, nella rilevanza dell’incentivo della droga, nell’aspettativa/craving della droga e nella somministrazione compulsiva della sostanza. La natura di queste interazioni interessa la risposta alla droga. Per esempio, l’attivazioe dei circuiti della memoria (l’ippocampo e l’amigdala) in associazione con un contesto correlato alla droga attiva la corteccia orbitofrontale e il cingolo anteriore nell’aspettativa del rinforzo, che a turno attiva le cellule della dopamina (64), portando a ulteriori aumenti nella sensazione del craving e ad una possibile diminuzione del controllo inibitorio. Nota la natura circolare di questa interazione: l’attribuzione della rilevanza ad un determinato stimolo, che è una funzione della corteccia orbitofrontale, dipende dal valore relativo di un rinforzo in confronto ad altri rinforzi disponibili contemporaneamente (65), che richiede una conoscenza della forza dello stimolo come un rinforzo, una funzione dell’ippocampo e dell’amigdala. Il consumo della droga, a sua volta, attiverà successivamente i circuiti corticali (la corteccia orbitofrontale e il cingolato anteriore) in proporzione alla stimolazione della dopamina la risposta target e diminuendo l’attività non target (66). L’attivazione di questi circuiti interagenti (figura 6) potrebbe essere indispensabile per mantenere la somministrazione di droga compulsiva durante l’abuso e per il circolo vizioso della tossicodipendenza (figura 7). Resta insoluta la domanda “per quale motivo alcune persone diventano dipendenti e altre, in simili circostanze, no”. Questa domanda è una delle questioni più impegnative nella ricerca sull’abuso di sostanze. I meccanismi neurobiologici che sottintendono la vulnerabilità alla dipendenza sono poco chiari ed è probabile che coinvolgano un equilibrio tra fattori che conferiscono la vulnerabilità e quelli che costituiscono una protezione. Sulla base degli studi di imaging, uno può escludere la possibilità che i cambiamenti dell’attività frontale nei soggetti dipendenti possano aver antidatato il loro uso di droga e possano aver Figura 6. Interazioni dei circuiti mesocorticali e mesolimbici con la tossicodipendenza. Figura 7. Modello integrativo di Cervello e Comportamento: la sindrome I-RISA (Impaired Response Inhibition and salience attribuition).
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