Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

die entscheidung zwischen
leben und tod verstehen
Quantitative Studien des Zelltods
Die Forschungsgruppe „Translationale Systembiologie“
in Heidelberg
von Nathan Brady
Damit mehrzellige Organismen, ausgehend von einfachen
Schleimpilzen bis hin zum Menschen, überleben
können, müssen bestimmte Zellen im Körper
sterben. Dieser für unzählige Prozesse kritische Mechanismus
wird als programmierter Zelltod bezeichnet.
Fehler im Entscheidungsprozess zwischen Leben
und Tod hängen mit dem Entstehen zahlreicher
Krankheiten zusammen. Ungleichgewichte zwischen
Todes- und Überlebenssignalen in Krebszellen sind
ein Hauptgrund für die Entwicklung von Tumoren
und dem Mangel an effektiven Therapien. Um diese
zu verbessern, sind ein besseres Verständnis dieser
Fehler und das Wissen, wie diese Wege des programmierten
Zelltodes beeinflusst werden können,
notwendig. Eine wichtige Herausforderung zum
Verständnis dieser fundamentalen Prozesse ist die
Fähigkeit hochkomplexe Prozesse, die nicht nur in
isolierten Zellen sondern auch in Zellpopulationen
und Geweben passieren, detailliert zu beschreiben.
Mithilfe der hochauflösenden Mikroskopie sind wir in
der einmaligen Lage, die Maschinerie zu beobachten,
die für die zellulären Entscheidungen zwischen
Leben und Tod verantwortlich ist. Die mathematische
Modellierung hilft dann bei der Generierung neuer
Hypothesen. Mit diesen Methoden wollen wir dazu
beitragen, optimale Behandlungsstrategien zu finden,
die entweder Krebszellen wieder sensitiv gegenüber
Todessignalen machen oder den Zelltod in anormalen
Zellen induzieren können.
Alle Zellen in unserem Körper enthalten alternative Mechanismen,
um potent verschiedene programmierte Formen des Zelltods
auszulösen. Ein Verlust der Regulation des Zelltods ist der
Auslöser zahlreicher Krankheiten. Ungewünschter Zelltod führt
in chronischen wie in akuten Krankheiten wie Herzversagen oder
Neurodegeneration zum Verlust von unersetzlichen Zellen. Im
Gegensatz dazu ist bei Krebs die unkontrollierte Vermehrung
von Zellen teilweise Folge des Ausfalls der Zelltodmechanismen.
Daher stellt die Erforschung des programmierten Zelltodes eine
fundamentale Herausforderung in der Biologie dar. Unsere neue
Forschungsgruppe „Translationale Systembiologie“ am Deutschen
Krebsforschungszentrum (DKFZ) und der medizinischen
Fakultät der Universität Heidelberg konzentriert sich auf Zelltodmechanismen
in Krebszellen aus dem Pankreas, der Brust
und dem Nervensystem. Durch eine Fusion von quantitativen
experimentellen und theoretischen Herangehensweisen möchte
unser Labor ein detailliertes Verständnis der dem programmierten
Zelltod zugrundeliegenden Mechanismen und der Folgen von
Störungen bei der Krebsentstehung schaffen. Dadurch hoffen
wir, auch neue Therapiestrategien zu entwickeln.
Mitochondrien können zu Auslösern des Zelltods
werden
Die Apoptose, der bestuntersuchte Modus des programmierten
Zelltods, kann über zwei Wege aktiviert werden. Der extrinsische
Weg wird durch extrazelluläre Signalmoleküle ausgelöst,
die sogenannte Todesrezeptoren auf der Zellmembran aktivieren.
Der intrinsische (mitochondrielle) Weg stellt einen internen
Mechanismus dar, der Zellen mit schweren Störungen in den
Selbstmord treibt (s. Abb. 1). Dadurch wird sichergestellt, dass
sich diese Zellen nicht vermehren können. Beide Wege werden
durch Caspasen, Protein-abbauende Enzyme aus der Cystein-
Protease-Familie, aktiviert, die die Zellbestandteile auseinander
nehmen und die Zelle schließlich töten. Mitochondrien, die
unter normalen Bedingungen den Großteil des ATP, der zellulären
Energiewährung, herstellen, spielen bei diesem Prozess
eine Schlüsselrolle. Ihre Rolle während des programmierten
Zelltodes ist unser Hauptforschungsgebiet. In Stresssituationen
durchlaufen sie einen Prozess des Funktionsverlustes ihrer äußeren
Membran, der auch mitochondrial outer membrane permeabilization
(MOMP) genannt wird. MOMP führt zu einer Leckage von Proteinen
aus den Mitochondrien in den sonst separierten Zellrest. Dieser
Prozess macht Mitochondrien zu Vollstreckern des programmierten
Zelltodes. Er wird bestimmt durch die sogenannte Bcl-2-Proteinfamilie,
die sowohl Apoptose-stimulierende wie auch Proteine, die
das Überleben der Zelle sicherstellen können, beinhalten.
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Forschung Die Entscheidung zwischen Leben und Tod verstehen
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