Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

Dirk Drasdo
Der Regenerationsprozess in Zahlen
Etwa eine Woche nach der Vergiftung war die Läppchenmasse
wieder vollständig hergestellt. Abbildung 2 zeigt einen direkten
Vergleich des Regenerationsprozesses im Experiment (obere
Reihe) mit der Computersimulation (untere Reihe). Um eine Vergleichbarkeit
zwischen biologischer Realität und Modell herstellen
zu können, haben wir vier repräsentative Parameter identifizieren
können: das Zellteilungsmuster im Läppchen, die Anzahl
der Zellen pro Fläche, die Fläche des abgestorbenen Gewebes und
die Kontaktfläche zwischen Hepatozyten und Blutgefäßen. Anhand
der Werte ist deutlich zu erkennen, dass die Regeneration
der Masse der Regeneration der Architektur vorausgeht. Letztere
ist erst nach zwei Wochen abgeschlossen.
Der Regenerationsprozess im Computermodell
Das Computermodell erfasst sowohl jeden einzelnen Hepatozyten
als auch die Blutgefäße (Sinusoide) als Netzwerk dehnbarer,
schlauchförmiger Objekte. Jeder Hepatozyt wird dabei durch eine
Bewegungsgleichung beschrieben, mit der zu jeder Zeit seine genaue
Position berechnet werden kann. Diese erfasst mathematisch
die aktive Eigenbewegung des Hepatozyten sowie alle Kräfte, die
auf den Hepatozyten wirken: Die Kraft durch andere Hepatozyten
und durch Sinusoide und diejenige, die durch die extrazelluläre
Matrix in den kleinen Leerräumen zwischen den Zellen und Sinusoiden
auf den Hepatozyten ausgeübt wird. Die Zellparameter im
Modell sind im Prinzip alle messbar. Eine der Zelle äquivalente Bewegungsgleichung
wurde auch für die Sinusoide aufgestellt.
Um sicherzugehen, dass das Modell auch die Wirklichkeit widerspiegelt,
haben wir die Computerdaten immer wieder mit den
Messungen der Biologen abgeglichen. Wie wichtig die Rückkopplung
mit den Laborexperimenten ist, zeigt die fortlaufende Weiterentwicklung
des Modells in drei Schritten. In der ersten Version
des Modells fand die Zellteilung in zufälliger Richtung statt und
auch die Zellwanderung geschah ungerichtet. Die Erklärungskraft
des Modells war gering, da lediglich die Anzahl der regenerierten
Leberzellen korrekt beschrieben wurde (rote Kurve in Abb. 2 D).
Ein genaueres Studium der Mikroskopieschnitte zeigte, dass die
Hepatozyten am Rand der abgestorbenen Regionen füßchenartige
Ausläufer in das tote Gewebe hineinstreckten. Könnten die Zellen
vielleicht kollektiv gerichtet wandern – obwohl isolierte Hepatozyten
in toten Leberteilen nicht nachzuweisen waren? Nachdem
wir gerichtete Zellbewegungen in der zweiten Version des Modells
berücksichtigten, führte dies zu einer erheblichen Verbesserung
der Computervorhersage. Mit Modell 2 ließ sich auch das Schließen
der toten Zone korrekt beschreiben (blaue Kurve in Abb. 2
G). Trotzdem versagte das Modell weiterhin, wenn es um die Architektur
ging (Abb. 2 H). Diese erfordert nämlich ein hohes Maß
an Ordnung: Die Hepatozyten mussten sich wie Perlen auf einer
Schnur an den Sinusoiden entlang schlängeln, um ihre Kontaktfläche
zu maximieren. Tatsächlich gelang der Durchbruch, als im
Modell 3 angenommen wurde, dass sich die Hepatozyten bei ihrer
Teilung entlang der Sinusoide ausrichten. Dieser Mechanismus
konnte alle Prozessparameter korrekt erklären (grün in Abb. 2
E-H). Aber entspricht die Erklärung des Modells auch der Wirklichkeit
in lebendem Gewebe?
Unsere Vorhersage bestätigt sich: HSA ist ein Ordnungsmechanismus
In einem letzten Experiment haben wir in drei Dimensionen den
Winkel zwischen den beiden Tocherzellen nach ihrer Teilung und
dem nächstgelegenen Sinusoid bestimmt. Das Ergebnis entsprach
den theoretisch von Modell 3 vorhergesagten Werten. Damit war
bestätigt, dass sich Hepatozyten an den Sinusoiden ausrichten.
Ohne diesen Ordnungsmechanismus, den wir HSA (Hepatocyte-
Sinusoid Alignment) tauften, kann eine korrekte Regeneration
der Leberläppchenarchitektur nicht stattfinden.
Mit dieser Arbeit konnten wir beispielhaft zeigen, wie Bildinformationen
aus histologischen Präparaten genutzt werden
können, um Modelle zur Vorhersage von räumlich-zeitlichen
Organisationsprozessen im Gewebe aufzustellen. Das Prinzip
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Forschung Simulierte Leberregeneration
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