Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

Abbildung 2: Dreidimensionales Abbild von Mitochondrien (grün), Lysosomen (rot) und Zellkernen (grau). Nach Zugabe von Artesunat sammeln sich die Lysosomen
asymmetrisch im Bereich des Zellkerns. Signale aus den Lysosomen führen zu einer Fragmentierung der Mitochondrien und machen diese über eine Freisetzung von
Cytochrom c zu Auslösern des Zelltodes (Bild: Nathan Brady).
Malariamedikament wirkt auch auf Krebszellen:
Eisen spielt dabei eine entscheidende Rolle
In einem gemeinsamen Projekt mit der Gruppe um Roland Eils
beschäftigten wir uns mit Artesunat, einem Arzneistoff aus der
Gruppe der Artemisinine, die aus der Pflanze Artemisia annua gewonnen
und häufig zur Behandlung der Malaria eingesetzt werden.
Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Artesunat auch in der
Lage ist Krebszellen abzutöten. Interessanterweise wirkt es bei
Malaria auf die Nahrungsvakuole des einzelligen Parasiten, die
den Lysosomen der Säugerzellen ähnelt. Lysosomen sind kleine
Vesikel, die mit hochaktiven Enzymen gefüllt sind, die Proteine,
Lipide und andere Stoffe in ihrem Inneren abbauen.
Dies motivierte uns, zu untersuchen, ob der Effekt von Artesunat
bei Krebszellen ebenfalls die Lysosomen betrifft. Dazu behandelten
wir verschiedene Brustkrebs- und normale Zelllinien
mit dem Medikament und untersuchten den Effekt auf verschiedenen
Organellen, darunter Endosomen, Lysosomen und
Mitochondrien. Auffallend war, dass die Behandlung nicht nur
zu auffälligen Veränderungen bei Lysosomen, sondern auch bei
Mitochondrien und den Zellkernen führte (Abb. 2). Durch das
Artesunat generierten die Lysosomen reaktive Sauerstoffspezies
– hoch reaktive und toxische Moleküle. Im Rahmen eines bis
dato unbekannten Mechanismus führten diese reaktiven Moleküle
zu einer Freisetzung von Cytochrom c durch die Mitochondrien
und in der Folge zur mitochondriellen Apoptose. Durch
einen systematischen Vergleich verschiedener Ziellinien fanden
wir heraus, dass verschiedene Brustkrebs-Zelllinien stärker auf
Artesunat reagierten als nicht-tumorigene Epithelzellen aus
der Brust. Faszinierenderweise konnte diese Sensitivität noch
verstärkt werden, indem die Krebszellen zuvor mit erhöhten Eisenkonzentrationen
versorgt wurden. Eine Reduktion des Eisengehaltes
durch sogenannte Chelatoren führte hingegen zu einer
Resistenz der Zellen gegen das Medikament. Dies zeigt, dass der
lysosomale Eisengehalt die Zellen anfällig für das Medikament
macht. Diese Erkenntnis hat wichtige Auswirkungen für einen
späteren Einsatz in der Klinik: Krebszellen besitzen eine höhere
metabolische Aktivität als normale Körperzellen und benötigen
daher höhere Eisenmengen. Dies führt anscheinend auch zu höheren
Eisenkonzentrationen in den Lysosomen. Das lysosomale
Eisen bietet sich daher als günstiges Ziel einer Bekämpfung von
Krebszellen an (Hamacher-Brady et al., 2011). In der Zwischenzeit
konnten wir auch zeigen, dass dieser Signalweg auch in
Krebszellen aus dem Pankreas aktiv ist, und wir untersuchen
jetzt die Identität des Mechanismus, der das Todessignal zwischen
den Lysosomen und den Mitochondrien überträgt.
Abbildung 3:
Bei den Entscheidungen zum Schicksal der Zelle findet ein extensiver und
multi-direktionaler Austausch zwischen pro-apoptotischen, anti-apoptotischen
und Autophagie Prozessen statt (Bild: Nathan Brady).
Das Abbild einer sterbenden Zelle
Eine künftige klinische Anwendung zum Wohle des Patienten ist
das Ziel vieler Forschungsansätze – so auch im Falle des zuvor
beschriebenen. Allerdings erfordert eine wirkliche Verbesserung
der Abtötung von Krebszellen eine Integration von verschiedenartigen
quantitativen und qualitativen Daten. Dabei kann die
mathematische Modellierung helfen, ein tieferes Verständnis zu
erlangen und bis dahin verborgene Verbindungen aufzudecken.
Tatsächlich hat die Forschung der letzten Jahrzehnte gezeigt,
dass eine Vielzahl von hochkomplexen Prozessen den programmierten
Zelltod beeinflusst – und obwohl über 200.000 wissenschaftliche
Arbeiten sich mit dem Thema befassen, sind uns immer
noch wichtige Aspekte unbekannt. Zum Beispiel nimmt man
an, dass die Autophagie Zellen schützt. Trotzdem konnten wir in
einer früheren Arbeit (Brady et al., 2007) zeigen, dass das Bcl-2-
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Forschung Die Entscheidung zwischen Leben und Tod verstehen
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