Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

Nathan Brady erforscht Mechanismen des Zelltods unter Einsatz von hochauflösenden optischen Verfahren (Bild: DKFZ).
Wenn Zellen sich selbst auffressen
Die Betrachtung der Apoptose spiegelt allerdings nur einen Teil
des Gesamtbildes des programmierten Zelltodes wider. In den
letzten Jahren hat es sich gezeigt, dass die Autophagozytose
oder Autophagie („Selbst-Essen“) einen wichtigen Gegenpart zur
Apoptose darstellt. Während der Autophagie werden intrazelluläre
Bestandteile in Autophagosomen abgesondert, die dann
mit Lysosomen fusionieren und durch diese abgebaut werden.
Der Autophagie-Abbauweg dient dabei neben dem Proteasom als
ein kritischer Modulator des Proteingleichgewichts, er beeinflusst
aber auch die Lipid- und Organellenzusammensetzung. Obwohl die
Autophagie einst als allgemeingültige Alternative des Zelltods angesehen
wurde, schreibt man ihr inzwischen eine präzise und potente
Rolle auch bei überlebensfördernden Signalen zu (s. Abb. 3).
Krebszellen mögen es nicht, beim Fressen
gestört zu werden
Die verschiedenen Funktionseinheiten des Zelltodes arbeiten
nicht isoliert voneinander. Vielmehr sind sie in komplizierten
Netzwerken verknüpft (s. Abb. 1&3). Unsere Arbeitshypothese
besagt, dass der „Crosstalk“, die Kommunikation zwischen
diesen Systemen, auf der Ebene von Lipiden, Ionen, Proteinen
und Organellen, aber auch zwischen klassischen Wegen von
Überleben und Tod, ein attraktives Ziel für die Induktion des
Zelltodes darstellt. Da die Autophagie einen potenten Überlebensmechanismus
darstellt, suchen wir intensiv nach Stoffen,
die verschiedene Aspekte der Autophagie beeinflussen.
Abbildung 1: Schema des Todesrezeptor und des mitochondriellen Apoptoseweges
Die Mitglieder der Bcl-2 Proteinfamilie können in drei Unterfamilien eingeteilt werden: die anti-apototischen / überlebensfördernden Proteine (z.B. Bcl-2 und Bcl-xL),
die Multidomänen pro-apoptotischer Proteine (z.B. Bax und Bak) und die BH3-only Proteine, die als vorgeschaltete Sensoren für zellulären Stress dienen. Letztere
hemmen die anti-apoptotischen Bcl-2 Mitglieder, die normalerweise durch Heterodimerisierung mit Bax/Bak deren pro-apoptotische Rolle unterdrücken. Nach
Aktivierung initieren Bax/Bak die Permeablisierung der Mitochondrien („MOMP“), woraufhin freigesetztes Cytochrom c den Zelltod über Caspasen auslöst.
Aus: Cardiovasc Drugs Ther. Hamacher-Brady, 2006; 17149555.
Grafik: modifiziert nach Cardiovasc Drugs Ther. Hamacher-Brady, 2006; 17149555
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