Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

Protein, das eigentlich das Überleben fördert, die Autophagie
unterdrückt. Noch komplizierter wird das Ganze durch die Beobachtung,
dass die pro-apoptotische BH3-only Proteine als Reaktion
auf zelluläre Todessignale Mitochondrien zur Degradation via
Autophagie vorsehen (Hamacher-Brady et al., 2007).
Die hochauflösende Fluoreszenzmikroskopie bildet den Schlüssel
unser Forschungen. Durch die Kopplung fluoreszierender Proteine
wie dem grün fluoreszierenden Protein (GFP) an Schlüsselproteine
können subzelluläre Ereignisse, darunter Protein-Protein-Interaktionen,
Abbauprozesse, Translokationen und Organellbewegungen,
nicht nur beobachtet, sondern sogar quantifiziert werden. Dies ist
vor allem deswegen wichtig, da viele bisherige Studien von Molekülen
und Signalwegen des programmierten Zelltods bisher auf
einer kleinen Anzahl von Schnappschuss-Bildern basierten. Häufig
geben diese keine reale Repräsentation dieser hoch komplexen
Prozesse wieder – in Analogie könnte man versuchen, das Ende
des Kinofilms „Inception“ auf Grundlage einiger weniger dunkler
Bilder einer Handykamera vorherzusagen.
Obwohl wir wahrscheinlich den Wissensmangel über grundlegende
Mechanismen nie ganz überwinden können, suchen wir
doch nach einem tieferen Verständnis der inneren Struktur
der Zelle. Dazu verlassen wir uns auf exakte, zeitlich aufgelöste
Bildgebung. Wir inspizieren subzelluläre Ereignisse, die durch
spezifische (und eher unspezifische) Perturbationen ausgelöst
werden. Dadurch decken wir die Regeln des programmierten
Zelltods auf. Überraschenderweise erfahren wir immer wieder,
dass die beobachteten Antworten nie aus einem einfachen AN
oder AUS bestehen. Es ist sogar davon auszugehen, dass solche
binären Antworten in Säugerzellen gar nicht vorkommen – wenn
man denn genau genug hinschaut. Eine zelluläre Antwort ist
immer durch Heterogenität bestimmt – sei es in einer Population
von Zellen, aber auch von Organellen oder Proteinen. Eine weitere
wichtige Entdeckung für uns ist, dass wir durch quantitative
Bildgebung schnell mit Informationen gesättigt werden, die nur
durch Zuhilfenahme der mathematischen Modellierung bewältigt
werden können. Experimentell können wir einzelne Regeln
bestimmen, das mathematische Modell stellt aber das Mittel zur
Erfassung und zum Verständnis des gesamten Regelwerks des
programmierten Zelltods bereit. Mit dieser Kombination aus Experiment
und Theorie hoffen wir, einen Beitrag zur Entwicklung
eines rationelleren Designs von therapeutischen Strategien zur
Optimierung des programmierten Zelltods zu leisten.
Steckbrief Forschungsprojekt:
Die Nachwuchsgruppe „Translationale Systembiologie“ wird durch
Dr. Nathan R. Brady geleitet. Die Gruppe ist Teil des Deutschen
Krebsforschungszentrums und der Medizinischen Fakultät der
Universität Heidelberg (Abteilung Prof. Büchler) und Mitglied in der
Helmholtz-Allianz Systembiologie. Angesiedelt ist die Gruppe am
Systembiologiezentrum BioQuant der Universität Heidelberg.
Literatur:
Brady, N.R., Hamacher-Brady, A., Yuan, H., and Gottlieb, R.A.
(2007). The autophagic response to nutrient deprivation in the
hl-1 cardiac myocyte is modulated by Bcl-2 and sarco/endoplasmic
reticulum calcium stores. The FEBS journal 274, 3184-3197.
Hamacher-Brady, A., Brady, N.R., Logue, S.E., Sayen, M.R., Jinno,
M., Kirshenbaum, L.A., Gottlieb, R.A., and Gustafsson, A.B. (2007).
Response to myocardial ischemia/reperfusion injury involves
Bnip3 and autophagy. Cell Death Differ 14, 146-157.
Hamacher-Brady, A., Stein, H.A., Turschner, S., Toegel, I., Mora, R.,
Jennewein, N., Efferth, T., Eils, R., and Brady, N.R. (2011). Artesunate
Activates Mitochondrial Apoptosis in Breast Cancer Cells via
Iron-catalyzed Lysosomal Reactive Oxygen Species Production. J
Biol Chem 286, 6587-6601.
Hundeshagen, P., Hamacher-Brady, A., Eils, R., and Brady, N.R.
(2011). Concurrent detection of autolysosome formation and lysosomal
degradation by flow cytometry in a high-content screen for
inducers of autophagy. BMC Biology accepted.
Kontakt:
Dr. Nathan R. Brady
Nachwuchsgruppe Translationale Systembiologie (B170)
Deutsches Krebsforschungszentrum, Medizinische Fakultät und
BioQuant-Zentrum der Universität Heidelberg
n.brady@dkfz.de
www.dkfz.de/en/systembiologie-zelltod-mechanismen
www.systembiologie.de Forschung Die Entscheidung zwischen Leben und Tod verstehene 15