Das Magazin - Ausgabe 03 - Systembiologie

Holger Perfahl (Foto: CSB / sven cichowicz photography).
Wie gelangen die Wirkstoffe in den Tumor und wie
werden sie dort verteilt?
Nach der Injektion in eine Vene haben die Wirkstoffpartikel
einen langen Weg vor sich. Zuerst verteilen sie sich in den
großen Blutgefäßen, bis sie in die Kapillaren übergehen und
dann in den interstitiellen Raum eintreten. Sie reichern sich
langsam in den unterschiedlichen Organen an und werden beispielsweise
in der Leber abgebaut oder von den Nieren ausgeschieden.
Nur ein geringer Anteil der Gesamtmenge der Wirkstoffmoleküle
gelangt in den Tumor. Im interstitiellen Bereich
diffundieren die Moleküle durch das Gewebe, werden aber in
ihrer freien Ausbreitung durch die Gewebestruktur gebremst.
Die extrazelluläre Matrix, die Zellen und das Tumorstroma
hindern die Wirkstoffe daran, sich schnell und gleichmäßig im
Tumor zu verteilen. Daher ist es wichtig, detaillierte Informationen
über die Struktur des Tumors in die Simulation der Wirkstoffbewegung
einfließen zu lassen. Zu diesem Zweck forscht
die Arbeitsgruppe um Holger Perfahl und Matthias Reuss daran,
verschiedene Gewebebereiche so detailliert wie möglich
nachzubilden, um so die Bewegung der Wirkstoffe durch Simulationen
zu untersuchen (Abb. 1). Eine zentrale Fragestellung
ist, inwieweit die Größe und Form der Wirkstoffmoleküle die
Beweglichkeit und somit die Effektivität der Wirkstoffe beeinflusst.
Es wird untersucht, ab welcher Größe Wirkstoffpartikel
das vaskuläre System nicht mehr verlassen können, oder ab
wann die Moleküle in dichten Gewebeabschnitten stecken
bleiben und somit die Rezeptoren auf den Zelloberflächen der
Tumorzellen nicht mehr erreichen können.
Multiskalen-Modellierung: Welche Skalen sind
beteiligt?
Bei biologischen Prozessen im menschlichen Körper reichen die
beteiligten Längenskalen von Nanometern bis hin zu Metern. Die
Zeitskalen erstrecken sich vom Hundertstelsekundenbereich bis
hin zu Jahrzehnten. Damit lassen sich sowohl schnelle Vorgänge
im Körper (z. B. das Öffnen und Schließen von Ionenkanälen) als
auch extrem langsame Vorgänge (Alterungsprozesse) abbilden.
Das Tumorwachstum umfasst Prozesse, die sich von der Ebene des
intrazellulären Raums über die Tumorzelle zum Tumor selbst, auf
das betroffene Organ, bis hin zum gesamten Organismus erstrecken.
Wechselwirkungen und Interaktionen der einzelnen Skalen
verlaufen nicht nur in eine Richtung von der Zelle zum Organismus,
sondern es treten vielfältige Wechselwirkungen zwischen
den verschiedensten Skalen auf. Ein Ziel der aktuellen Forschung
ist es, die relevanten Effekte auf den unterschiedlichen Skalen zu
bestimmen und diese mit den anderen Skalen zu verbinden, um
letztendlich ein Gesamtmodell für das Wachstum und die Veränderung
der Struktur von Tumoren unter dem Einfluss verschiedener
Therapien zu erarbeiten.
Modellierung und Simulation des Tumorwachstums
Bei der Simulation des vaskulären Tumorwachstums kooperiert
die Arbeitsgruppe um Holger Perfahl und Matthias Reuss
intensiv mit den Universitäten Nottingham und Oxford*,
um das dreidimensionale Wachstum vaskulärer Tumore zu
beschreiben (Abb. 2). Das verwendete Multiskalen-Modell
(Perfahl et al., 2010) koppelt intrazelluläre Vorgänge mit Zellbewegungen
sowie mit der Entstehung und Veränderung von
Blutgefäßen. Diffundierende Substanzen, wie z. B. Sauerstoff
oder Wirkstoffe treten durch das vaskuläre System aus und
werden von den Zellen aufgenommen. Mit Sauerstoff unterversorgte
Zellen sondern den Botenstoff VEGF (vascular endothelial
growth factor) ab und stimulieren das umliegende
vaskuläre System, neue Gefäße zu bilden. Daneben beeinflusst
wiederum das Sauerstoff-Konzentrationsfeld die Länge der
Zellzyklen und dadurch die Zellteilungsraten. Um eine engere
Verbindung zwischen Experimenten und den durch Simulationen
gewonnenen vaskulären Netzwerken zu erreichen,
wurde ein hybrider Ansatz gewählt. Dieser Ansatz stellt eine
Mischung aus Imaging Daten und Simulationen dar. Experimentell
gewonnene vaskuläre Systeme bilden die Grundlage
der hybriden Simulationen. Durch die Simulationen wird versucht,
das weitere Wachstum eines Tumors vorherzusagen. Zur
Validierung kooperiert die Forschergruppe von Holger Perfahl
und Matthias Reuss mit Wissenschaftlern am Moffitt-Cancer-
Center** in den USA, die experimentelle Daten zur Verfügung
stellen.
www.systembiologie.de
Forschung Verteilung therapeutischer Antikörper im Tumorgewebe
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