IV. Fajdigovi dnevi KRONIýNA BOLEýINA, SLADKORNA BOLEZEN ...

Kržan M. Interakcije med analgetiki in drugimi zdravili ter zaužitimi snovmi
Toleranca ob jemanju opioidov
Zdravljenje z opioidi vodi do nastanka tolerance, do pojava, ko je pri ponavljajo�em se jemanju zdravila za
doseganje enako velikega u�inka potreben ve�ji odmerek zdravila.
Med kroni�nim zdravljenjem z opioidi pride do spremenjenega biokemi�nega ravnotežja v celicah. Po vezavi
opioidov na opioidne receptorje pride namesto inhibicije do stimulacije adenilil ciklaze in posledi�nega dviga
znotrajceli�nega cikli�nega adenozin monofosfata (t.i. supersenziticija adeninil ciklaze). cAMP aktivira razli�ne
znotrajceli�ne kinaze, ki potem uravnavajo aktivnost drugih znotrajceli�nih signalnih molekul.
Za razvoj tolerance je pomembna tudi interakcija med opioidi in živ�nim prenašalcem glutamatom. Med
kroni�no bole�ino se pove�a aktivnost NMDA receptorjev za glutamat. Aktivirana protein kinaza C povzro�i, da
se z NMDA receptorja sprosti magnezijev ion, ki zavira aktivnost tega receptorja. Aktivacija NMDA receptorja
pa ima za posledico aktivacijo inducilne oblike sintaze dušikovega oksida (iNOS). Kon�ni u�inek v živ�ni celici
je nasproten kot ob akutnem jemanju: zmanjšan prag vzdraženja, podaljšano trajanje akcijskega potenciala in
razvoj tolerance (4).
Farmakokineti�ne lastnosti opioidov
Absorpcija morfina je po�asna in nezadostna za zdravljenje akutne bole�ine, a zadostna za zdravljenje kroni�ne
bole�ine. Biološka razpoložljivost kodeina in tramadola znaša približno 60%. Morfin se intenzivno razgradi ob
prvem prehodu skozi jetra. Kodein se mora v jetrih pretvoriti v morfin s pomo�jo encima CYP2D6, da lahko
u�inkuje. Razpolovni �as opiatov znaša 3-6 ur. V jetrih se morfin konjugira z glukuronsko kislino v morfin-3- in
morfin-6-glukouronid. Slednji ima ve�ji analgeti�ni u�inek kot morfin sam in zelo prispeva k celotnemu
analgeti�nemu u�inku. Glukouronidiran morfin in drugi metaboliti se izlo�ajo prek ledvic.
Kljub razvoju velikega števila opiatov ostaja morfin še vedno osnovno zdravilo, s katerim se primerja
u�inkovitost novejših zdravil.
Farmakodinamika nesteroidnih analgetikov
Nesteroidni anlagetiki prek inhibicije encima ciklo-oksigenaze 1 in 2 povzro�ijo manjše nastajanje
prostaglandinov. Prostaglandini se vežejo na prostanoidne receptorje, prek katerih vplivajo na aktivnost adenilil
ciklaze in povzro�ijo nasprotno kot opiodi, dvig znotrajceli�nega cAMP. Inhibicija nastajanja prostaglandinov
ima za posledico manjši dvig znotrajceli�nega cAMP in se odraža kot manjša ob�utljivost živ�nih kon�i�ev (višji
prag vzdražnosti) na delovanje vnetnih mediatorjev, npr. bradikinina in serotonina.
Farmakokinetika nesteroidnih analgetikov
Ve�ina nesteroidnih analgetikov se dobro absorbira iz prebavil, razgradi v jetrih in izlo�i preko ledvic.
Razpolovni �as je 2-4 ure, pri ve�jih odmerkih salicilatov se zaradi saturacijske kinetike razpolovni �as podaljša
na 15 ur.
Kljub dokazani varnosti nesteroidna protivnetna zdravila povzro�ajo �etrtino vseh neželenih u�inkov zdravil (5).
Farmakodinami�ne interakcije med analgetiki in drugimi zdravili
V primerih, ko je bole�ina, ki jo �uti bolnik, kombinacija nociceptivne in nevropatske bole�ine, je u�inkovito
zdravljenje z uporabo razli�nih nesteroidnih in narkoti�nih analgetikov oz. kombinacija analgetikov s tako
imenovanimi dodatnimi zdravili, kot so nekatera protiepilepti�na zdravila, tricikli�ni antidepresivi,
glukokortikoidi, lokalni anestetiki in agonisti adrenergi�nih receptorjev �2 (slika 1).
Sinergisti�ni analgeti�ni u�inek, ki je posledica hkratnega jemanja narkoti�nih in nesteroidnih analgetikov, ima
razli�na mehanizma nastankov glede na mesto delovanja. V perifernih živ�nih vlaknih ter živ�nih vlaknih
dorzalnega roga hrbtenja�e, kjer je prisotno veliko število prostanoidnih receptorjev pride do interakcije na
nivoju adenilil ciklaze. Zaradi manjše sinteze prostaglandinov, ki je posledica delovanja nesteroidnih analgetikov
in/ali glikokortikoidov, ni zadostne stimulacije adenilil ciklaze in zato prevlada inhibitorni u�inek narkoti�nih
analgetikov, ki se izraža z manjšim nastajanjem znotrajceli�nega cAMP, ki regulira odprtje kalijevih in
napetostno-odvisnih kalcijevih kanalov, ki uravnavajo prevajanje po dolo�enem perifernem živcu ter sproš�anje
dolo�enih živ�nih prenašalcev (6).
Agonisti adrenergi�nih receptorjev �2, npr. klonidin, aktivirajo isto znotrajceli�no kaskado signalnih procesov,
kot sledi po aktivaciji opiodnih receptorjev in na ta na�in delujejo analgeti�no. Hkratno jemanje klonidina in
4. Fajdigovi dnevi, Kranjska Gora, 11. – 12. 10. 2002 9