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TERAPIA DE CÉLULAS MADRE Y GÉNICA, DE LA ISQUEMIA CRÍTICA DIABÉTICA… ■ 143REGULACIÓN DE LA ANGIOGÉNESISLos pasos clave en la angiogénesis (activaciónde células endoteliales, migración, proliferacióny reorganización) comienzan con laactivación del endotelio vascular mediante laacción de factores como la isquemia o la llegadade factores inductores del crecimientoque estimulan a las células endoteliales pararomper las uniones intercelulares produciendoun aumento de la permeabilidad vascular(10). Así comienza la migración de las primerascélulas que son seguidas por otras, iniciandola formación de nuevos capilares, laliberación local de metaloproteinasas y plasmina,sintetizadas localmente, colabora en ladegradación de la matriz extracelular. Las nuevascélulas endoteliales reestablecen nuevasuniones intercelulares formando estructurastubulares y en los últimos estadios se produceel reclutamiento de células de músculo lisoy fibroblastos que configuran vasos maduros.Estos pasos son regulados por un complejobalance de mecanismos pro y antiangiogénicos.En los últimos 20 años han sido identificadosmuchos de los factores que intervienenen este proceso. Entre los factores proangiogénicosmás importantes cabe destacarel Factor de Crecimiento del EndotelioVascular (VEGF) y el Factor de Crecimientode Fibroblastos básico (bFGF, también conocidocomo FGF2).El VEGF es un factor estimulador específicamentede las células endoteliales y juega unpapel importante en la proliferación y diferenciaciónde éstas, está especialmente reguladopor la hipoxia, induce la formación deVEGF y aumenta el número de receptores deVEGF. Es un factor secretado principalmentepor las plaquetas. Los genes humanos delVEGF que han sido identificados hasta la fechason el VEGF1, el VEGF2 o VEGF C, el VEGF3 oVEGF B, el VEGF D, el VEGF E y el factor decrecimiento de la placenta (PIGF). El VEGFposee algunas características que facilitan sutransferencia génica. En primer lugar, contieneuna secuencia de señal secretora que permiteque la proteína sea secretada de forma naturalpor células intactas, lo que hace que seactiven una serie de efectos paracrinos adicionales.En segundo lugar, sus lugares de altaafinidad son exclusivos para las EC, en consecuencialos efectos mitogénicos están limitadosa éstas. En tercer lugar, el VEGF posee unbucle autocrino que permite modular y amplificarla respuesta de las células endoteliales(8).Los FGFs son factores no secretados quecarecen de una secuencia peptídica señal, seliberan únicamente con la muerte celular o ensituaciones de isquemia celular. Son factoresespecíficos y estimulan la migración y proliferaciónde varios tipos de células como fibroblastosy células musculares. También estimulanla producción de metaloproteinasas quetienen un importante papel en la reorganizacióndel la matriz extracelular (3).Otros factores que intervienen en la regulaciónde la angiogénesis son las interaccionescelulares; leucocitos y plaquetas por contactocelular directo o bien mediante la liberaciónde citoquinas actúan sobre las células endotelialesinterviniendo así en la angiogénesis.Factores clínicos y bioquímicos también influyenen la formación y respuesta a estos factoresreguladores de la angiogénesis. Por ejemplo,la hipoxia es uno de los estimuladoresmás potentes para la angiogénesis (principalmentemediante la liberación de VEGF), encambio la diabetes y la hipercolesterolemiaestán asociados a una pobre respuesta a estímulosangiogénicos (3). Aunque la isquemia esun importante estímulo para la angiogénesishay evidencia que demuestra que en pacientescon EAP la angiogénesis endógena es insuficienteo está disminuida. La angiogénesis se hademostrado que está disminuida en ancianos,diabetes, dislipemia y en pacientes en tratamientocon medicamentos muy comunes enel manejo de la enfermedad cardiovascular(IECAS, estatinas, AINES). En cambio el ejerciciofísico estimula la angiogénesis endógena.Estudios más recientes describen nuevosfactores implicados en la angiogénesis comoel Factor inducido por hipoxia-1 (HIF-1) quees un factor que juega un papel importante enla angiogénesis endógena como respuesta a la