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TERAPIA DE CÉLULAS MADRE Y GÉNICA, DE LA ISQUEMIA CRÍTICA DIABÉTICA… ■ 147sangre periférica ha promovido el estudiointensivo del potencial de la terapia celular. Laevidencia disponible hasta ahora sugiere quela implantación de células mononuclearesderivadas de médula ósea promueve la neovascularizaciónen tejidos isquémicos.También ha sido descrito que las célulasimplantadas no son sólo incorporadas en laformación de nuevos vasos sino que tambiénactúan secretando factores proangiogénicos.El mecanismo por el que la terapia celularactúa para mejorar la isquemia tisular aún noestá bien descrito (16).La primera aplicación de células mononuclearesderivadas de médula ósea (BM-MNC)se realizó en un estudio con pacientes con EAPavanzada de los que el 72% sufría diabetesmellitus. Se dividió a los pacientes en dos gruposde forma aleatoria, un grupo fue tratadomediante inyección intramuscular de BM-MNC, el otro grupo fue tratado con célulasmononucleares recogidas de la circulaciónperiférica (pMNC). Los pacientes tratados conBM-MNC experimentaron una mejoría significativaen la distancia recorrida sin dolor, el índicetobillo-brazo y la presión de oxígeno percutánea(9). Estos datos sugieren que la implantaciónde células mononucleares derivadas de lamédula ósea antóloga puede ser un tratamientoseguro y eficiente para la EAP, debido a lacapacidad de estas células para diferenciarse encélulas endoteliales y para secretar diversosfactores proangiogénicos (21).Un estudio reciente ha descrito el tratamientoa 29 pacientes con isquemia críticamediante la implantación de células mononuclearesperiféricas. El tratamiento ha sidodescrito como muy efectivo y asocia estaefectividad con el incremento de los nivelesplasmáticos de factores angiogénicos, en concretola interleukina 1beta (IL 1 beta). Lascélulas implantadas no secretan una cantidadsuficiente de IL 1beta pero estimulan a lascélulas musculares para que secreten a su vezfactores angiogénicos (16) para estimular laneovascularización de tejidos isquémicos.La implantación de células mononuclearesprovenientes de médula ósea autóloga (BM-MNC) en tejidos isquémicos promueve laangiogénesis pero se necesita la aspiración deuna cantidad considerable de médula ósea loque supone una limitación para la aplicaciónde esta terapia. En un estudio publicado en2006 se describe como la asociación terapéuticade una baja dosis de BM-MNC y la transferenciagénica de angioproteina 1 producemejores resultados que el tratamiento exclusivocon BM-MNC. Esta terapia combinadamejora cuantitativa y cualitativamente laangiogénesis obtenida mediante tratamientoexclusivo con BM-MNC y permite reducir laaspiración de médula ósea pues necesita dosismenores de BM-MNC (15). Otro estudioreciente compara el tratamiento medianteimplantación de BM-MNC en dos grupos deratas: uno con animales obesos y otro con animalesdelgados. En el grupo de ratas obesas seobserva una menor producción de VEGF, diferenciaciónendotelial y una menor recuperaciónde la isquemia inducida: en comparacióncon el grupo de animales no obesos (19).Basándose en la asociación de la isquemiacon la generación de radicales libres de oxígenoy con el daño en la microcirculación unartículo publicado en 2005 asocia a la implantaciónde BM-MNC un tratamiento metabólicocon antioxidantes y L-arginina (precursordel óxido nítrico) comparándolo con ungrupo tratado tan sólo con BM-MNC. Elresultado principal del estudio es que el tratamientocombinado de BM-MNC e intervenciónmetabólica mejora significativamente laangiogénesis en la isquemia inducida en extremidadesposteriores de ratones. Esta combinaciónaportó mejores que la monoterapiacon BM-MNC.Otra variante de estas estrategias combinadasha sido propuesta por un estudio queasocia el tratamiento con implantación decélulas mastocíticas, que son capaces desecretar factores proangiogénicos como elVEGF, con dosis bajas de radiación ionizante,que también tiene un efecto estimulador de laangiogénesis estimulando a las células mastocíticasen la producción de VEGF. Concluyeque una radiación ionizante a dosis bajasayuda a promover la angiogénesis en tejidosisquémicos (22).