Biologische Therapien und Krebs - the European Oncology Nursing ...

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7 . . . die Wirkung von Immunotoxinen war kleiner als erwartet und ihre signifikante Toxizität erwies sich als grosses Problem. Die Entwicklung von Immunotoxinen Wie in Kapitel 6 beschrieben, war die Wirkung von Immunotoxinen kleiner als erwartet und ihre signifikante Toxizität erwies sich als grosses Problem. Dies führte zu einem Umdenken über den Gebrauch von Immunotoxinen. Gegenwärtig richtet sich die Forschung auf ihren Gebrauch bei minimaler Resterkrankung, vor allem als adjuvante Therapie, wo zwei oder drei Anwendungen mit niedriger Dosierung ausreichend sind. Diese Methode limitiert die Toxizität, weil hohe Dosen nicht nötig sind, und überwindet so die Probleme, die im Zusammenhang mit der Immunantwort auf Immunotoxine bei Mehrfachanwendungen auftreten. Andere Möglichkeiten, die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Immunotoxinen zu verbessern, sind: ● die Antikörpergrösse zu verkleinern, um die Immunogenität zu verringern und die Gewebepenetration zu vergrössern ● die Erforschung verschiedener Toxine, die entweder kleiner als existierende Inhaltsstoffe sind oder die nicht auf Proteinen basieren und so weniger immunogen sind. Beispiele dafür sind Pilztoxine wie Mitogillin, menschliche „Toxine“ wie der Tumornekrose-Faktor und zytolytische Toxine, die nicht internalisiert werden müssen, weil sie die Zellmembran schädigen ● die Entwicklung neuer Applikations-Methoden, speziell von Zellen, die an Tumoren anbinden und Immunotoxine ausscheiden ● der Gebrauch von Kombinationen von Immunotoxinen mit dem Ziel, heterogene Tumorzell- Populationen abzutöten, die nach dem Abbau der Tumormasse noch verbleiben ● der Gebrauch von Mitteln, die die Wirkung von Immunotoxinen verstärken Der rasche Fortschritt bei der Entwicklung biologischer Wirkstoffe und ihre darauf folgende Einführung in die Klinik bringen es mit sich, dass die effektivste Anwendungsweise noch gar nicht gefunden wurde und dass die optimalste Anwendung in Kombination mit anderen Mitteln noch geprüft werden muss. ● die Anwendung von Immunotoxinen in Kombination mit oder vor der Chemotherapie, um den Vorteil der Chemotherapie-sensibilisierenden Wirkung auszunützen. Die meisten dieser Methoden wurden bisher erst am Tiermodell getestet. Die klinische Entwicklung braucht ein sorgfältiges Vorgehen, um zu verhindern, dass die schweren Toxizitätsprobleme früherer Anwendungen sich wiederholen. Die Optimierung der Anwendung vorhandener monoklonaler Antikörpertherapien: das Beispiel Herceptin ® Von grossem Interesse ist auch das Erkennen des optimalen Gebrauchs eines monoklonalen Antikörpers in der klinischen Praxis. Der rasche Fortschritt bei der Entwicklung biologischer Wirkstoffe und ihre darauf folgende Einführung in die Klinik bringen es mit sich, dass die effektivste Anwendungsweise noch gar nicht gefunden wurde und dass die optimalste Anwendung in Kombination mit anderen Mitteln noch geprüft werden muss. Dies gilt natürlich auch für bereits existierende Chemotherapeutika. So ist zum Beispiel der optimale Gebrauch des Taxans Paclitaxel in der Behandlung von Brustkrebs immer noch kontrovers und seine Anwendung als adjuvante Therapie als Teil der sequentiellen Therapie mit Anthrazyklinen ist erst in Nordamerika, nicht aber im Rest der Welt etabliert. Von noch grösserem Interesse ist die beste Anwendungsart biologischer Wirkstoffe, weil diese neuartigen Therapeutika und ihr Potential für die Wegleitung zur Gestaltung zukünftiger Therapien wichtig sind. Am Beispiel Herceptin ® kann gezeigt werden, welche vielfältigen Aspekte zu bedenken sind, wenn der optimale Gebrauch von biologischen Mitteln untersucht wird. Der genaue Wirkungsmechanismus von Herceptin ® muss erst noch definiert werden, unterscheidet sich aber von demjenigen aller andern Antikrebs-Wirkstoffe im klinischen Gebrauch bei der Behandlung von Brustkrebs, indem er Zellsignalwege und Genexpression 7.8
7 beeinflusst. Dies legt den Schluss nahe, dass zytotoxische Wirkstoffe und Herceptin ® sehr wahrscheinlich sich ergänzende Auswirkungen auf Krebszellen haben. Dieses Potential voll auszuschöpfen könnte bedeuten, dass Kombinationen ohne vorgängige Testversuche angewandt würden oder dass sie einen anderen Ansatz, entsprechend dem Patienten und den Tumorcharakteristika erfordern könnten. Einige Hinweise auf das wahrscheinliche Ansprechen von Patienten auf Herceptin ® Kombinationstherapien können aus präklinischen Studien gewonnen werden (Tabelle 7.1). Obwohl diese Daten bezüglich Wirksamkeit nur beschränkte Aussagen machen können, geben sie doch Hinweise auf Kombinationen, für welche weitere Untersuchungen sinnreich scheinen. . . . zytotoxische Wirkstoffe und Herceptin ® haben sehr wahrscheinlich sich ergänzende Auswirkungen auf Krebszellen. Tabelle 7.1. Die Wirkung von Herceptin ® und verschiedenen Chemotherapeutika bei HER2-positiven Brustkrebs-Zell- Linien. Kombinationseffekt Synergie Addition Antagonismus Vinorelbin Doxorubicin Methotrexat Docetaxel/Carboplatin Paclitaxel Gemzitabin Docetaxel Epirubicin 5-Fluorouracil Etoposid Vinblastin Cyclophosphamid Paclitaxel/Carboplatin Thiotepa Cisplatin Liposomales Doxorubicin Kürzliche Resultate klinischer Studien von Herceptin ® werden in Tabelle 7.2 gezeigt. Die Ansprechraten mit Herceptin ® plus Vinorelbin oder wöchentlich Paclitaxel sind höher als diejenigen mit 3-wöchentlich Paclitaxel oder Anthrazyklin/Cyclophosphamid. Auch werden andere Kombinationen, wie zum Beispiel mit Hormonen oder anderen Anthrazyklinen als Doxorubicin und Platin-Analoge untersucht. Eine andere interessante Forschungsfrage bezieht sich auf die Häufigkeit der Anwendung von Herceptin ® . Seit mehr über die Wirkungsweise von Herceptin ® im Körper bekannt wird, wird offensichtlich, dass höhere Dosen länger im Körper verbleiben. Dies war Anlass zu einer Studie, bei der Herceptin ® alle drei Wochen verabreicht wurde (8mg/kg Initialdosis, dann 6mg/kg wöchentlich). Man konnte nachweisen, dass diese Verabreichungsart gut toleriert wurde und dass die Serum-Konzentrationen von Herceptin ® mit denjenigen früherer Herceptin ® - Studien vergleichbar waren. Die optimale Zeiteinteilung für die Verabreichung von Herceptin ® , ob bei der adjuvanten Behandlung oder bei metastasierender Erkrankung, ist ebenfalls Gegenstand von weiteren Untersuchungen. Wie bei den meisten neuen Krebstherapien wurde bis jetzt bei den Herceptin ® - Studien vor allem Beachtung auf die Behandlung von metastasierenden Erkrankungen gelegt. Die HER2-Anomalien entwickeln sich aber früh in der Brustkrebsentstehung und ganz sicher 7.9
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