Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

81ligações hidrogênio, também se observa a proximidade do anel aromático contendo comosubstituintes dois átomos de cloro da cavidade de característica hidrofóbica, interação tambémobservada para a benzoxazinona 26.O posicionamento do composto 32 diferente da molécula 26 impossibilitou a formaçãoda ligação hidrogênio com o resíduo Ser129 (que parece ser a mais importante para a altaatividade) indicando uma possível relação com o tamanho da molécula proposta. Já foidiscutido anteriormente (item 5.3.5) o impedimento estérico da cavidade da protease paramoléculas de alto peso molecular além da limitação associada ao tamanho do mapa de gradeadotado para o estudo. Este dois fatores podem ter contribuído para que o composto 32proposto não se posicionasse favoravelmente a ocorrência da mais importante interação vistaneste estudo de docking molecular, a ligação hidrogênio com o resíduo Ser129.As interações apresentadas pelo composto 33 encontram-se descritas na Figura 51. Umaligação hidrogênio é formada entre o átomo de nitrogênio presente no anel imidazol e oresíduo Arg134 com distância de 3,3 Å. Não foi encontrado na literatura nenhum dadorelevante sobre este resíduo. Também se observa uma ligação hidrogênio entre o átomo deoxigênio do grupamento metóxi e o resíduo Arg157 (distância 3,1 Å), de grande importânciapara a atividade catalítica da protease de HSV-1. A metila do grupamento metóxi voltada paraa parte hidrofóbica do resíduo Glu37 indica a ocorrência de interações hidrofóbicas nestaregião. A modificação realizada parece não ter favorecido a atividade da molécula proposta33 e pode estar relacionada com a substituição de um grupo de característica hidrofóbica (anelfenila) por um grupo de característica hidrofílica (imidazol). A presença de um grupohidrofóbico parece ajudar na interiorização do ligante no receptor, favorecendo interaçõescom resíduos importantes nesta região. Já a presença de grupos hidrofílicos parece promovera exposição do ligante ao solvente, distanciando o ligante dos aminoácidos importantes dacavidade e dificultando a interação com os mesmos. O cálculo realizado pelo programaAutoDock4.2 considera a dessolvatação de grupos polares e apolares. Entretanto, para chegarao resultado final são feitas diversas aproximações que tornam o cálculo menos preciso,principalmente na dessolvatação de grupos apolares (HUEY et al., 2007). Desta forma, alémda diferença das energias livres de ligação das moléculas 33 e 29 não ser significativa, nãonecessariamente a energia livre de ligação estimada do composto 33 proposto (-3,99 kcal/mol)pode ser considerada melhor que a energia livre de ligação da benzoxazinona 29 (-3,74kcal/mol) devido à imprecisão dos cálculos.