Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

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274.4 DOCKING MOLECULAR4.4.1 Docking molecularO estudo de docking molecular foi realizado utilizando o programa AutoDock4.2, e ainterface gráfica AutoDockTools (ADT). O AutoDock é um conjunto de ferramentas quepermitem a predição da interação entre ligante-macromolécula. Para identificar as possíveiscombinações ligante-macromolécula, o programa possui 3 opções de algoritmos: SA(Simulated Annealing), GA (Genetic Algorithm) e LGA (Lamarckian Genetic Algorithm).Nesse trabalho, o algoritmo de busca utilizado foi o Algoritmo Genético Lamarckiano (LGA)(MORRIS et al., 2004), que apresenta os melhores resultados na busca do mínimo global(TURNER et al., 2000).4.4.2 Preparação dos arquivos do AutoDockOs arquivos do receptor, no formato *.PDB, e do ligante, no formato *.mol2, forameditados no programa AutoDockTools. O receptor foi considerado uma macromolécula rígida,enquanto o ligante foi considerado parcialmente flexível, onde a cadeia principal de caráterpeptídico foi imobilizada em alguns compostos. Os arquivos finais gerados no formato*.pdbqt para o receptor e o ligante correspondem ao arquivo de leitura do programaAutoDock.Inicialmente foram calculados mapas de grade empregando-se o programa AutoGrid4.Esses mapas são calculados considerando cada tipo de átomo do ligante e um mapa parainterações eletrostáticas. Para tal procedimento foi criado um arquivo de parâmetros deentrada (formato *.gpf, grid parameter file) em que foi delineada uma caixa de grade dedimensões 36x40x60 pontos e espaçamento 0,375Å envolvendo inteiramente o sítio catalíticoda enzima e centralizada no ligante.Os parâmetros de entrada para o programa AutoDock foram ajustados através doprograma AutoDock Tools e gerados no formato *.dpf, docking parameter file. Para a buscaconformacional foi empregado o algoritmo genético de busca Lamarckiano e funções deenergia livre empíricas.A leitura dos arquivos do docking molecular foi realizada através do programaAutoDock4 e os resultados obtidos foram analisados através dos programas AutoDockTools ePyMol (The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.3, Schrödinger, LLC).
284.5 ESTUDO DE DRUGLIKENESS E DRUGSCOREOs parâmetros avaliados nestes estudo foram Druglikeness e DrusScore dasbenzoxazinonas mais ativas e de alguns fármacos utilizados na terapia do HSV, utilizando oprograma Osiris da Actelion Pharmaceuticals Ltd. No Osiris o Druglikeness, é calculado combase em uma lista de 5300 fragmentos distintos que apresentam seus respectivos valores deDruglikeness. De acordo com esta base de dados, deve se tentar obter moléculas com valorespositivos de Druglikeness, o que não significa necessariamente que pode ser feita a associaçãode quanto maior este valor melhor a molécula para candidato a fármaco. Esta premissa podenão ser verdadeira uma vez que não são levadas em consideração valores de lipofilicidadeneste cálculo.O Drugscore é calculado pela combinação dos valores obtidos para cLogP, LogS, pesomolecular e risco de toxicidade, também preditos pelo mesmo programa.
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