Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

18Os métodos sistemáticos utilizam algoritmos que tentam explorar todos os graus deliberdade existentes em uma determinada molécula. Em seguida, os ligantes são construídosno sítio ativo como, por exemplo, no caso de fragmentos de ligantes ancorados ao sítio ativoque posteriormente são ligados covalentemente. Métodos randômicos ou estocásticos utilizamalgoritmos que trabalham através de mudanças randômicas em um único ligante ou a umapopulação de ligantes. Os algoritmos genéticos e a busca por Monte Carlo são métodosconsiderados randômicos que estão disponíveis em certos programas como o GOLD, queutiliza o algoritmo genético como método de busca e o AutoDock, que além do algoritmogenético, possui métodos que utilizam implementações alternativas da busca por Monte Carlo.Já os métodos de simulação por dinâmica molecular são métodos mais refinados, que utilizamum tempo computacional maior, que visam buscar uma solução para a equação do movimentode Newton. Neste tipo de docking, é possível realizar simulações onde não só o ligante éflexível, mas também o receptor (TAYLOR et al., 2002; KITCHEN et al., 2004).A escolha dos melhores confôrmeros, obtidos através de uma determinada função depontuação, deve ser eficiente o suficiente para diferenciar o confôrmero relativo ao modo deligação experimental dos outros modos obtidos através dos algoritmos. Os métodos utilizadospara obter a pontuação adequada variam desde campos de força de mecânica molecular, comoAMBER, CHARMM e OPLS, até as funções de pontuações empíricas de energia livre(TAYLOR et al., 2002).O sucesso na predição da estrutura tridimensional do complexo receptor-ligante pordocking e dinâmica molecular possui duas grandes aplicações práticas. A primeira é aidentificação molecular de possíveis sítios preferenciais de ligação e a posterior indicação demodificações específicas no ligante, de tal modo a se obter um maior grau de afinidade e/ouespecificidade com relação ao receptor. A segunda é a utilização da geometria obtida comoponto de partida para a aplicação de métodos computacionais mais sofisticados, visandoquantificar a energia livre de ligação do complexo receptor-ligante (TERAMOTO &FUKUNISHI, 2007).1.6.3.1 Algoritmo GenéticoO algoritmo genético é um método de amostragem utilizado em simulações de dockingmolecular, baseado na teoria evolutiva da seleção natural proposta por Darwin. De acordocom esta teoria, os indivíduos mais aptos têm mais chances de sobreviver, excluindo os