Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

45como com o solvente, dependendo na orientação deste grupo. Os derivados 24 e 26, queapresentam na posição R 4 um átomo de cloro, estão entre os mais ativos, com valores deatividade de 7,0 µM e 1,5 µM respectivamente, sendo o último o mais ativo da série debenzoxazinonas. Os derivados com substituintes que possuem átomos menos polarizáveis queo cloro, como átomo de flúor ou carbono, são menos ativos como visto para os compostos 22,23 e 25 (Figura 22 e Tabela 4).5.3 DOCKING MOLECULAR5.3.1Validação do docking molecularPara dar início aos estudos de docking molecular, foi feito o re-docking, utilizando oprograma AutoDock 4.2 (MORRIS et al., 2009) para validação da metodologia. O modelocristalográfico selecionado para a validação foi a protease de HSV-2 complexada ao fosfatode di-isopropila (30) (Figura 23). Este composto é pequeno e possibilitaria a realização datécnica com baixo tempo computacional.OPHOFigura 23: Estrutura química do fosfato de di-isopropila (30) obtido através da estrutura 1AT3do PDB.OA estrutura cristalográfica obtida no banco de dados PDB foi editada no programaSPDB Viewer para separar a proteína do ligante e em seguida as duas moléculas foramanalisadas no programa AutoDock Tools. Os parâmetros avaliados na etapa de re-dockingforam: elitismo, taxa de crossover, taxa de mutação, tamanho da população, número deavaliações, número de gerações, número de torções livres, tamanho e posicionamento da caixade grade. Os primeiros resultados utilizando os parâmetros padronizados no programa, commapa de grade nas dimensões 60x60x60 pontos centralizada no oxigênio do grupo hidroxilada Ser129 da tríade catalítica, demonstraram o ligante numa posição diferente daquelaapresentada obtida por difração de Raios X. Após diversas tentativas modificando asdimensões do mapa de grade e o local de centralização, não foi possível validar ametodologia.