Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

6A relevância clínica dos inibidores de protease foi demonstrada com a aplicação bemsucedida de inibidores de protease de HIV (TONG, 2002).A estrutura cristalográfica de serino proteases de diversas subfamílias de vírus do herpestem sido reportadas (TONG et al., 1996; HOOG et al., 1997; REILING et al., 2000).Consistente com a sequência de aminoácidos única, a estrutura cristalográfica da protease deherpesvírus apresenta um novo enovelamento da cadeia principal, estabelecendo as proteasesdo virus do herpes como uma nova classe de serino proteases. Além disto, essas proteases nãoapresentam homologia com outras proteínas, sendo bons alvos terapêuticos para odesenvolvimento de novos agentes antivirais (TONG, 2002).As proteases do vírus do herpes participam do processo de estruturação do capsídeoviral. Esta estruturação ocorre junto à etapa de processamento do DNA onde o mesmo ésintetizado no interior do núcleo em forma de concatâmero e posteriormente é fragmentadoem unidades menores. Os dois processos parecem estar relacionados e, portanto, foi sugeridoque a presença de um capsídeo viral funcional é requerida para que ocorra o processamento deDNA (GAO et al., 1994).No vírus do herpes, as proteases virais são sintetizadas como parte de uma poliproteínaque é composta por um domínio da protease e um domínio da proteína estrutural. A proteasereconhece principalmente dois tipos de sequência: o sítio de maturação (M) próximo à regiãoC-terminal do domínio da proteína estrutural e o sítio de liberação (R), do inglês release,localizado entre os domínios da protease e da proteína estrutural (BUISSON et al., 2006). Aautoproteólise do sítio R libera a protease e a proteína estrutural ICP35 também chamada deVP22a ou p40 (GAO et al., 1994). A proteína estrutural ICP35 é crítica para a construção docapsídeo viral intermediário (SCHMIDT & DARKE, 1997).A montagem do capsídeo do vírus do herpes é um processo complexo, em parte devidoao produto final da montagem, pró-capsídeo, ser uma estrutura dupla sem envoltório,contendo pelo menos 11 tipos diferentes de proteínas especificamente projetadas para seassociar de forma precisa para formação da estrutura final (BAINES, 2011).Estudos in vitro mostraram que os capsídeos maduros são formados por meio de prócapsídeoparcial e intermediário de pró-capsídeo (NEWCOMB et al., 1999). Os prócapsídeosparciais são cunhas angulares constituídas de cavidades distintas e camadasnucleares compostas de VP5, a principal proteína de capsídeo do herpes vírus, além dasproteínas formadoras de triplexes, VP19C e VP23 e pré-VP22a, respectivamente(NEWCOMB et al., 1999). Pró-capsídeos parciais ampliam, por adição de VP5, triplexes, e