Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

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79BenzoxazinonasMoléculas propostasClOOOOONHONClON+OOONHClClONOOO(32)OOONOONONClONOO(33)ClOClOOOOOONHClNOONHBrNO(34)ClOClOOONHClNOOFigura 50: Planejamento de novos análogos para a terapia de HSV-1. Grupamentos damolécula 26 (pontilhado verde) e da molécula 29 (pontilhado azul) utilizados na hibridaçãomolecular. Modificação do anel fenila pelo anel imidazól (pontilhado vermelho) gerando ocomposto 33; modificação do átomo cloro pelo átomo bromo (pontilhado amarelo) gerando aestrutura 34; Modificação do anel cloro-fenila pelo grupo piridina (pontilhado rosa) gerando aestrutura 35.OONHNNOO(35)Após a construção das moléculas propostas (32-35), estas foram estudadas através dodocking molecular com a protease do HSV-1 utilizando o programa AutoDock4.2 e osmesmos parâmetros validados para o estudo com as benzoxazinonas (conforme item 4.3).Os valores de energia livre de ligação obtidos no estudo de docking molecular não sãoconsiderados exatos, uma vez que diversas simplificações são realizadas durante o cálculo(HUEY et al., 2007). Apesar desta evidência, os valores de energia foram comparados
80qualitativamente, e foi considerada a possibilidade da ocorrência de desvios de ±1,0 kcal/molpara o valor encontrado de energia livre de ligação estimada de acordo com dados daliteratura. Dessa forma, as diferenças entre as energias livres de ligação estimadas inferiores a1,0 kcal/mol, não podem ser consideradas significativas (HUEY et al., 2007).As energias livres de ligação encontradas para as moléculas propostas foramcomparadas às energias livres de ligação estimadas para as benzoxazinonas 26 e 29.Diferenças significativas entre as energias das moléculas propostas foram vistas para amolécula proposta 34 em relação à molécula 29 e entre a molécula 35 proposta e ambasbenzoxazinonas (26 e 29). As outras moléculas não apresentaram diferença significativa deenergia livre de ligação estimada em relação às benzoxazinonas 26 e 29.Tabela 7: Resultados obtidos no docking molecular das moléculas propostas para terapia doHSV-1 em relação aos resultados obtidos para as benzoxazinonas 26 e 29.MoléculaAlgomerado Energia de ligação doselecionado confôrmero selecionadoCritério de seleção32 3 -3,09 Mais Populoso33 2 -3,99 Mais Populoso34 1 -2,74 Menor Energia35 1 -1,64 Menor Energia26 1 -3,61Mais Populoso eMenor Energia29 2 -3,74 Mais populosoOs resultados dos estudos de docking molecular foram analisados através do programaPyMol (mesmo programa utilizado para as benzoxazinonas).A molécula proposta 32 apresenta duas ligações hidrogênio com resíduos deaminoácido da protease de HSV-1, uma entre o átomo de oxigênio do grupamento metóxi e oresíduo His148 e outra entre o átomo de oxigênio presente no anel da benzoxazinona e oresíduo Thr132, ambas com distância de 3,1 Å (Figura 51). Já foi discutida na literatura aimportância do resíduo His148 para a atividade catalítica da protease de HSV-1 (WELCH etal., 1993; REGISTER & SHAFER, 1997), além de ser um dos resíduos pertencentes à tríadecatalítica da HSV-1 protease. Desta forma, apesar do composto 32 apresentar um número deligações hidrogênio inferior às encontradas para os compostos 26 e 29, esta apresenta umaligação relevante quando se trata da atividade autocatalítica da protease de HSV-1. Além das
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