Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

43A partir da Tabela 4 é possível observar que as oxi-benzoxazinonas (21-29), comexceção da 22, possuem melhor atividade antiviral que as amino-benzoxazinonas (12-20). Deuma forma geral, a maior atividade dos derivados oxi-benzoxazinona pode estar relacionada àeletronegatividade do átomo de oxigênio em relação ao átomo de nitrogênio assim como ostipos de interação ocorridos nesta região. O grupamento amino pode atuar como doador eaceptor de ligação hidrogênio enquanto o oxigênio participa desse tipo de interação apenascomo aceptor, fator que pode influenciar na formação de ligações hidrogênio e na distânciaentre as mesmas, caso estes grupos estejam posicionados de forma favorável para interagircom o alvo. Durante a interação de um ligante com seu alvo, existe uma penalidade maiorquando um doador de ligação hidrogênio não é satisfeito com uma ligação do que quando umaceptor não é satisfeito, ficando desta forma, o doador no estado dessolvatado (BISSANTZ etal., 2010). Este fato pode estar correlacionado à menor atividade dos derivados aminobenzoxazinona.Além da influência dos grupos amino e oxi, os substituintes presentes nas posições R 1 ,R 2 , R 3 e R 4 , parecem estar relacionados à atividade antiviral.A presença de uma cadeia alifática e lipofílica na posição R 1 indicou uma contribuiçãonegativa para a atividade tanto no grupo das amino quanto das oxi-benzoxazinonas. Ocomposto 12, o segundo menos ativo da série apresenta uma cadeia alifática de quatrocarbonos. Outros compostos poucos volumosos com cadeias laterais lipofílicas como, 13, 14,21, 22 e 23, mostraram atividades maiores que o composto 12, possivelmente devido àredução do tamanho da cadeia e/ou a não linearidade na mesma. Esta relação com alinearidade pode indicar uma limitação do sítio ativo relacionado ao tamanho da cadeia lateraldos ligantes. O composto 20, o menos ativo da série com IC 50 >300 µM, apresenta o grupo 3-flúor-fenila na posição R 1 . Comparando-se este derivado com outro que também possui ogrupo fenila na posição R 1 , como o derivado 19 (IC 50 60 µM) é possível observar o aumentoda atividade na ausência do substituinte fluor no anel fenila. Para o derivado 20, o menosativo da série, ocorre a desativação do anel aromático pela presença do átomo de flúor naposição meta, um substituinte que promove a atração de elétrons por efeito indutivo.Comparando-se o composto 20 aos compostos 28 (IC 50 10 µM) e 29 (IC 50 2,5 µM) do grupodas oxi-benzoxazinonas é possível observar novamente o aumento da atividade não só devidoaos derivados 28 e 29 pertencerem ao grupo das oxi-benzoxazinonas, mas também à ausênciado substituinte fluor. Estas evidências sugerem a importância da alta densidade eletrônica