Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

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53OOOON12ONH CH 3FN21OO CH 3OCH 3ON13ONH CH 3N22CH 3 OO CH 3OCH 3ON H 2N14NH CH 3ON H 223NClO CH 3OOOONHCH 315NHNOOCH 3NH CH 3OOONHCH 3NH24ONCH 3OO CH 3OONH16ONHONH 2NOCH 3NH CH 3OONHONHO25NH 2NOO CH 3OClOOOCH 3OOCONH17NNH CH 3CONHCl 26NO CH 3H 3CH 3OOH 3CH 3OONCH 3ONHCH 318OHN27OCH 3OOOCH 3ON19NHN28OON20ONHFFigura 29: Benzoxazinonas com ligações rígidas em vermelho para estudo de dockingmolecular.ON29OOOCH 3O modelo utilizado no estudo foi o da protease de HSV-1 gerado através do programaMODELLER, cuja validação está descrita no item 5.1.2.O mapa de grade de cada ligante benzoxazinona foi gerado no programa AutoGrid4seguido de docking molecular, cujo cálculo foi realizado individualmente para cada
54benzoxazinona, através do programa AutoDock4.2. Os resultados encontrados para cadacomposto das benzoxazinonas encontram-se descritos no APENDICE B. A escolha dosaglomerados foi realizada analisando os resultados do docking molecular individualmente, oque evidenciou a presença de confôrmeros coerentes com o mecanismo de ação da enzima emaglomerados menos energéticos, na maioria das análises (compostos 12, 13, 14, 15, 17, 18,19, 21, 22, 23, 24, 25, 26 e 27). Os compostos 16 e 29 apresentaram confôrmeros coerentesem aglomerados mais populosos que não eram menos energéticos. Para o composto 28, quenão seguiu nenhuma destas tendências, o confôrmero foi selecionado pela análise de todos osaglomerados resultantes do cálculo, considerando os tipos de interação realizada, comparandocom dados da literatura. As interações que foram consideradas mais relevantes já foramdiscutidas no item 1.5.5.3.3 Método de análise do docking molecularOs derivados dos dois grupos de benzoxazinonas foram analisadas baseando-se nosresultados obtidos através do SAR dos compostos. Para tal, foram avaliadas todos oscompostos e os resultados obtidos foram comparados com os resultados vistos através doSAR. (mais detalhes no item 5.2).5.3.4 Docking molecular do composto 26O composto 26 é o mais ativo da série de benzoxazinonas. Sendo assim, as interaçõesapresentadas por este ligante e dados descritos na literatura foram utilizados como base paraavaliação dos dockings seguintes.Os resultados mostraram que ocorre possivelmente uma ligação hidrogênio importanteentre o átomo de oxigênio da carbonila amídica presente na cadeia lateral do composto 26 e aSer129 da protease de HSV-1 com distância de 3,0 Å (Figura 30). A existência desta interaçãopode indicar um dos motivos pelo qual o composto 26 se apresenta como mais ativo, em que aproximidade da carbonila em relação ao resíduo Ser129 poderia ser suficiente para a formaçãode uma ligação covalente, através do ataque nucleofílico da Ser129 à carbonila da amida doinibidor, conforme o mecanismo proposto na literatura (JARVEST et al., 1996).
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