Estudos de relação estrutura atividade e docking - UFRJ

44nesta anel devido à ocorrência de interações eletrostáticas nesta região, como por exemplointerações do tipo empilhamento π-π ou cátion-π.Comparando-se os substituintes R 2 dos compostos 24 e 25, substituídos por um resíduode alanina e asparagina, respectivamente, é possível observar a influência da presença destesgrupos na atividade, igualmente observada para os compostos 15 e 16. A presença do resíduode asparagina teve uma contribuição negativa para a atividade dos compostos 16 e 25 emrelação aos compostos 15 e 24, que apresentam o resíduo de alanina. É importante observarque a presença do resíduo arginina reduziu a atividade tanto no grupo das aminos quanto dasoxi-benzoxazinonas. Já o resíduo alanina parece contribuir de forma positiva para a atividade,uma vez que, os compostos 15 e 24 estão inclusos no grupos dos ligantes mais ativos.Outro grupo que parece influenciar os valores de atividade é o carbamato de iso-butilaquando posicionado como substituinte em R 2 . O composto 26, o mais ativo da série, apresentauma carbonila semelhante àquela presente no anel das benzoxazinonas. Esta carbonilatambém está presente no composto 17 (IC 50 =60µM). Desta forma, a presença destegrupamento parece ser importante apenas para o grupo das oxi-benzoxazinonas, uma vez queo composto 26 faz parte deste grupo e o composto 17 do grupo das amino-benzoxazinonas.Já foi descrito na literatura o mecanismo de ação das benzoxazinonas baseado nomecanismo padrão de inibição de serino-proteases, que ocorre pela formação de um complexoacil-enzima após o ataque nucleofílico do par de elétron do oxigênio do resíduo de serina àcarbonila do ligante (JARVEST et al., 1996). Apesar da estrutura da benzoxazinona já possuiruma carbonila vulnerável a este tipo de reação, outras carbonilas do mesmo tipo estãosuscetíveis a este ataque nas cadeias laterais como no caso da carbonila do composto 26.Dependendo do posicionamento deste composto na cavidade do sítio ativo, pode ocorrer aexposição da carbonila favorecendo a formação do complexo acil-enzima. Outro fator quepode influenciar é a carga eletrostática de cada carbonila. Comparando-se a carga da carbonilado anel benzoxazinona (0.6871) com a carbonila presente na cadeia lateral (0.8021) observouseque a carbonila da cadeia lateral possui uma carga positiva maior, o que a torna maissuscetível ao ataque nucleofílico que a carbonila do anel benzoxazinona.A presença de um grupo polarizável e lipofílico, na posição R 3 do anel aromáticotambém parece aumentar a atividade, como o cloro no derivado 26 (Tabela 4).A análise da posição do grupo R 4 do anel aromático demonstrou que a polarizabilidadedos grupos presentes nesta posição também influencia a atividade dos compostos. Apolarizabilidade pode influenciar as interações do tipo dipolo-induzido tanto com o receptor