Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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• Exon 2 kodiert die hoch konservierte Pro-Sequenz von Aminosäure -17 bis -1. Sie ist
wichtig für die γ-Carboxylierung der Gla-Domäne. Die Gla-Domäne wird ebenfalls vom
Exon 2 kodiert und durch die Aminosäuren 1 bis 38 gebildet. Die Pro-Sequenz wird
zusammen mit der Pre-Pro-Sequenz nach der Synthese des Proteins zwischen der
Aminosäure -1 und 1 bei der Sekretion aus der Leberzelle ins Blut abgespalten
(Tuddenham et al., 1995). Die Gla-Domäne mit ihren γ-carboxylierten
Glutaminsäureresten bildet die Bindungsstelle zu den negativ geladenen Phospholipiden
der Thrombozyten über Ca 2+ (Hagen et al., 1986), (O’Hara et al., 1987). Durch
die Bindung an Ca 2+ erfolgt eine Konformationsänderung des Moleküls, die wiederum
die Bindung an TF erleichtert (Wildgoose et al., 1992). Die γ-Carboxylierung der
Glutaminsäurereste auf der Gla-Domäne ist eine posttranslationale Modifikation des
FVII-Proteins, bei der Vitamin-K als Kofaktor eine entscheidende Rolle übernimmt.
Aus dem Vitamin-K-Epoxidzyklus wird zunächst durch Reduktion das Vitamin-K-
Hydrochinon generiert. In Anwesenheit von O 2 und CO 2 erfolgt dann die Carboxylierung
der Glutamatreste zu γ-Carboxyglutamat, wodurch die Ca 2+ -Bindungsaffinität
der Gla-Domäne erheblich gesteigert wird. Das Vitamin-K-Hydrochinon erfährt
dabei eine Oxidation zu Vitamin-K-Epoxid. Über die Vitamin-K-Epoxidreduktase wird
das Vitamin-K-Hydrochinon anschließend im Vitamin-K-Epoxidzyklus resynthetisiert.
Bleibt die Carboxylierung der Glutamatreste durch einen Vitamin-K-Mangel aus,
werden funktionsuntüchtige FVII-Moleküle in die Blutbahn sezerniert, sogenannte
„Proteins in Vitamin-K Absence“ (PIVKA). Cumarinderivate hemmen die Epoxidreduktase,
wodurch die therapeutische Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten erklärt
wird (Pötzsch und Madlener, 2002). Die zehn Glutaminsäurereste liegen auf den
Positionen 6, 7, 14, 16, 19, 20, 25, 26, 29 und 35.
• Exon 3 kodiert die Aminosäuren 38 bis 46, wird als „hydrophobic aromatic stack“
(Perry, 2002) bezeichnet und ist eine konservierte, amphipathische (Molekülenden mit
unterschiedlichen Eigenschaften) Helix-Struktur. Sie trennt die Gla-Domäne von der
darauffolgenden Molekülstruktur (McVey et al., 2001).
• Exon 4 und 5 kodieren die Aminosäuren 46 bis 84 und 84 bis 131 und bilden die dem
„Epidermal Growth Factor“ ähnlichen Domänen EGF 1 und EGF 2, die eine Tissue
Factor-affine Bindungsstelle aufweisen.