Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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• Exon 6 und 7 kodieren die Aminosäuren 131 bis 167 und 168 bis 209 und bilden die
Aktivierungsdomäne, die die Spaltstelle zur Aktivierung von FVII zu FVIIa aufweist.
Die katalytische Domäne wird hier bei der Aktivierung vom Rest des Proteins getrennt.
FVII liegt als einziger Gerinnungsfaktor in geringen Mengen (ca. 1 %) in seiner aktivierten
Form vor. FVII wird durch Spaltung an der Peptidbindungsstelle 152-153
aktiviert. Die zwei entstandenen Ketten werden anschließend durch die Aminosäuren
135 und 262 über eine Disulfidbrücke wieder miteinander verbunden (McVey et al.,
2001). Seine Halbwertszeit beträgt drei bis vier Stunden. Die Aktivierung von FVII
erfolgt autokatalytisch oder durch andere aktivierte Serinproteasen wie FXa, IXa, XIIa
und Thrombin.
• Exon 8 kodiert die Aminosäuren 210 bis 406 der katalytischen Domäne mit ihrer
katalytischen Triade His193, Asp242 und Ser344. Die katalytische Triade beinhaltet
drei spezifisch angeordnete Aminosäuren im aktiven Abschnitt eines Enzyms. Serinproteasen
gehören zur Familie der Peptidasen und stellen somit Enzyme dar, die
Proteine und Peptide spalten; im Falle des FVIIa wird dies zur Aktivierung von FIX und
X genutzt. Die Serinproteasen weisen in ihrer Triade definitionsgemäß die Aminosäure
Serin auf. Zu ihnen zählen neben FVIIa, Thrombin, FXa, XIa und Plasmin auch
die Verdauungsenzyme Trypsin, Chymotrypsin und Elastase. Die Triade weist zwischen
ihren Aminosäureresten Histidin, Aspartat und Serin bindende Wasserstoffbrücken
auf, was an der ( - OH)-Gruppe des Serins zu einer starken negativen
Polarisierung führt. Das negativ geladene Sauerstoffatom erhält dadurch eine starke
Nukleophilie und vermag jetzt die Struktur anderer Proteine anzugreifen und deren
Aktivierungspeptide abzutrennen. Nach Herausbildung des Enzym-Substratkomplexes,
z. B. im Tenase- oder Prothrombinasekomplex, erfolgt ein nukleophiler
Angriff auf den Carbonyl-Kohlenstoff im Substrat, der schließlich unter Verschiebung
der Wasserstoffionen zur Trennung der Peptidbindung führt und diesen aktiviert (Voet
und Voet, 1994). Eine spezifische Hemmung der Serinproteasen findet durch die
Serinproteaseinhibitoren, kurz Serpine, statt. Eine Verminderung der Serpine, wie z.
B. beim Antithrombin-Mangel, bedingt eine starke Thrombophilie.
• In der 3’-flanking-Region befindet sich hinter dem Exon 8 der nicht translatierte Bereich
des FVII-Gens.