Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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er in heterozygoter Form bei 22 % und bei 1,2 % liegt er in der Normalbevölkerung als
homozygote Variation vor (Wulff et al., 2008).
• Der HT-IV bis -VI ist sehr selten. Der HT-IV und -V entstanden mutmaßlich aus einem
„crossing-over“ von HT-I und -III. Bemerkenswert ist, dass der HT-V zusammen mit
der häufigsten Mutation [A294V] einschließlich deren Doppelmutationen [A294V +
404delC)] bzw. [A294 + L13Q] gefunden wird („Founder Effect“).
Da die Haplotypen I−III insgesamt 98 % der Normalbevölkerung beschreiben, kann der
Haplotypen-Block auf diese reduziert werden und man spricht von einem neutralen HT-I
(wildtype: WT-HT), einem erhöhenden HT-II (increasing: IC-HT) und einem
reduzierenden HT-III (decreasing: DC-HT). Warum die Vielzahl an Polymorphismen
letztlich in Deutschland auf einen Block mit drei Haplotypen reduziert werden kann,
bleibt unklar. Bei Schwarzafrikanern sind sie durch eine höhere Diversität charakterisiert
(Murken et al., 2003). Aufgrund des Kopplungsungleichgewichts (gemeinsame
Vererbung benachbarter Gene) der einzelnen FVII-reduzierenden Polymorphismen ist
es schwierig, ihren reduzierenden Anteil innerhalb des DC-HT genau zu differenzieren
(Wulff et al., 2008). In Untersuchungen an polnischen Blutspendern, die eine geringere
Allel-Kopplung der Polymorphismen 5 und 15 aufweisen, konnte aber ein Effekt für
beide Polymorphismen aufgezeigt werden (Perry, 2002). Bei Untersuchungen in der
Karibik an Patienten mit afrikanischer Herkunft wurde ein fehlender Einfluss des Polymorphismus
5 festgestellt (Temple et al., 1997). Ethnische Gesichtspunkte sollten daher
bei der Haplotypanalyse unbedingt Berücksichtigung finden.
Bei Untersuchungen an FVII-Mangel-Patienten steht insbesondere der DC-HT im
Vordergrund, da er sowohl bei heterozygoten Mutationsträgern des nicht betroffenen
Allels als auch bei Nicht-Mutationsträgern der Normalbevölkerung zu einer Reduktion
der FVII-Aktivität führt. Aufgrund der Allelhäufigkeit von 11 % sind folglich auch in der
Normalbevölkerung bei 22 % heterozygote Anlageträger zu vermuten. Der laborchemische
Phänotyp weist eine Reduktion von 25 % der FVII-Aktivität pro Allel auf und
könnte somit zu einer Halbierung bei vermutlich 1,2 % der homozygoten DC-HT-Träger
in der Normalbevölkerung führen. Die FVII-Aktivität könnte dadurch außerhalb des
Normbereichs liegen. Die FVII-Aktivitätswerte sind mit denen einer heterozygoten Mutation
vergleichbar und für eine pränatale Beratung kann daraus gefolgert werden, dass