Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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Blutungstyp. Diese Einteilung wurde erstmals von Mariani beschrieben und auch von
McVey bei der Erstellung der „FVII Mutation Database“ verwendet (Mariani et al., 1998;
McVey et al., 2001; siehe 2.2.1).
Da in unserer Arbeit das Gesamtkollektiv auch Probanden ohne eine kausale Mutation
beinhaltet, kann hier kein direkter Vergleich mit der „FVII Mutation Database“ erfolgen, in
der ausschließlich Probanden mit Mutationen aufgeführt sind (siehe 1.5.1; 4.5). Aber
sowohl in unserem Kollektiv (40 %) als auch in der „FVII Mutation Database“ (28−67 %)
liegt der Anteil der asymptomatischen Probanden in einer vergleichbaren Größenordnung,
obwohl der Mutationsanteil in unserem Kollektiv mit 33,3 % wesentlich
niedriger war. Der genetische Defekt wird phänotypisch noch oft toleriert und Pilger et al.
interpretierten dies als variable Expressivität der Allele (Pilger et al., 1981). So berichten
Mariani et al. über asymptomatische Patienten (FVII-Aktivität > 20 %) mit compoundheterozygoten
oder homozygoten Mutationen (Mariani et al., 1998). Die
Funktionsbeeinträchtigung des Proteins resultiert primär sicher aus der Lokalisation der
Mutationen bzw. deren Einfluss auf die entsprechenden Domänen. Herrmann et al.
berichten aber auch über eine hohe Variabilität des klinischen Phänotyps bei Probanden
mit identischer Mutation und vermuten hierfür extra- oder epigenetische Effekte. Dies
führte in unserer Arbeit zu der Überlegung, wann beim leichten FVII-Mangel eine
molekulargenetische Untersuchung weiterführend ist (Fragestellung 2; siehe 1.1.2).
Auffallend war, dass der Anteil von milden Blutungen im Vergleich zur „FVII Mutation
Database“ (16 %) deutlich höher ausfiel. Dieser Unterschied wird durch die Mehrheit der
Frauen begründet, die größtenteils durch eine Menorrhagie oder Hämatome auffielen
(siehe Abb. 7a). Der milde Blutungstyp wurde in der „FVII Mutation Database“
hauptsächlich bei compound-heterozygoten Missense-Mutationen (FVII:C > 2 %)
gefunden, während er in unserem Kollektiv in allen Genotyp-Gruppen vorkam (siehe
Abb. 26a−b). Probleme in der Einschätzung des klinischen Phänotyps sind auch bei
vorliegenden Laborwerten durchaus vorhanden. Bereits McVey wies hierzu auf den
Mangel an systematischen Studien hin und merkte das Fehlen einer einheitlichen
Blutungsklassifikation an (McVey et al., 2001). In unserer Arbeit begründete sich somit
die Überlegung, den bisherigen qualitativen Blutungstyp durch einen quantitativen Score
zu ergänzen (Fragestellung 1; siehe 1.1.1).