Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

64
Der deutlich höhere Anteil schwerer Blutungen (17 %) in der „FVII Mutation Database“
ließ sich auf eine höhere Anzahl schwerer FVII-Mängel (< 2 %) zurückführen, die laut
McVey nur bei gravierenden Mutationen (große Deletionen, Promoter-, Spleißstellenund
Stopp-Mutationen) beider Allele vorkamen und einen fast vollständigen Syntheseabbruch
des Proteins nach sich zogen. In unserem Kollektiv kamen lediglich drei Probanden
mit einer compound-heterozygoten Mutation vor, die aber auf je einem Allel
Missense-Mutationen (oder Mutationen, für die nur ein milder Effekt auf das FVII-Protein
bekannt ist, siehe 4.4) aufwiesen und deren FVII-Aktivität zwischen 7 % und 22 % lag.
Klinisch waren sie alle asymptomatisch, sodass auch hier gezeigt werden konnte, dass
es eines schwerwiegenden Defekts auf beiden Allelen bedarf, um klinisch bedeutsam zu
werden (Fragestellung 2; siehe 1.1.2).
Auch der quantitative Blutungsscore (siehe Abb. 12; 13a−j) spiegelt den hohen Anteil
weiblicher Probanden mit einer Menorrhagie und Hautblutungen wider. Beim durchschnittlichen
Blutungsscore lagen die weiblichen Probanden aufgrund ihrer zusätzlichen
Blutungssymptome mit 2,6 doppelt so hoch wie die Männer mit 1,3. Der klinische
Schweregrad, wie er beim qualitativen Blutungstyp im Vordergrund steht, wird durch den
Blutungsscore nicht erfasst (siehe Abb. 14).
Um Blutungen in Studien zukünftig einheitlich bewerten zu können, wurde 2010 der
Blutungsscore von der „International Society on Thrombosis and Haemostasis“ (ISTH)
überarbeitet (Rodeghiero et al., 2010) und kann als „Bleeding Assessment Tool“ (BAT)
im Internet heruntergeladen werden (www.gzrr.de; letzter Zugriff: 12.01.2012). Die
Anzahl der verschiedenen Blutungen bzw. der Einzelscores beeinflusst aber weiterhin
den Gesamtscore. Es sollte daher diskutiert werden, ob der summarische Blutungsscore
zukünftig durch einen Blutungsindex ersetzt wird (Fragestellung 1; siehe 1.1.1), der das
Verhältnis von Blutungsscore und der Anzahl von Blutungen berücksichtigt:
(Index = Blutungsscore / Anzahl der Blutungen).
Dies hätte folgende Vorteile:
• Geschlechtsspezifischen Blutungen bleiben weitgehend neutral.
• Eine hohe Anzahl diverser leichter Blutungen hebt den Scoreindex nicht an.
• Die statistische Auswertung einer dimensionslosen Skalierung von 0−3 ist möglich.
• Zukünftige Ergänzungen (Hämaturie, intrakraniale, präpartale Blutung) sind möglich.