Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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säuren bewirken, weisen auch in der homozygoten Form oft nur milde Blutungen auf
und fallen im Rahmen einer Routinediagnostik auf. Lediglich sechs der 49 (70 %) dokumentierten
Missense-Mutationen weisen den schweren Blutungstyp auf. Die Missense-
Mutationen auf Position 100, 242, 328 und 359 sind neben ihrer funktionellen Störung
auch mit einem reduzierten FVII-Antigen assoziiert. Im Falle der Missense-Mutation auf
Position 152, die an der Aktivierung von FVII zu FVIIa beteiligt ist, zeigt sich eine
aufgehobene FVII-Aktivität für den schweren Blutungstyp verantwortlich. Bei der Missense-Mutation
auf Position 79 (EGF-Domäne) konnte für den Funktionsverlust eine
fehlende Affinität zum TF festgestellt werden. Der Funktionsverlust der Missense-
Mutationen auf Position 242 und 328 begründen sich durch Veränderungen innerhalb
der katalytischen Triade (siehe 1.3).
McVey gliederte den klinischen Phänotyp in drei Gruppen: Schwere Blutungen weisen
17 % und milde Blutungen 16 % in der „FVII Mutation Database“ auf. Asymptomatisch
sind 28 % und werden ausschließlich durch Missense-Mutationen dargestellt. Ihr
Verteilungsmuster für die FVII-Aktivität gleicht der größten Gruppe ohne klinische
Angaben von 39 %, sodass der Anteil der asymptomatischen Mutationen vermutlich
deutlich höher einzuschätzen ist. Patienten mit schwerem FVII-Mangel sterben oft
peripartal und weisen meist eine FVII-Aktivität unter 2 % auf. Hier werden compoundheterozygote
oder homozygote Mutationen gefunden, die mit einem Abbruch der
Proteinsynthese einhergehen wie Promoter-, Spleißstellen- und Frameshift-Mutationen
durch Deletionen. Der milde Blutungstyp ist durch eine FVII-Aktivität von unter 1 % bis
52 % beschrieben und ist oft durch compound heterozygote oder homozygote
Mutationen bedingt. Die Mutationen sind hier aber fast ausschließlich Missense-
Mutationen und der klinische Phänotyp korreliert nicht mit der FVII-Aktivität. Die Diskrepanz
zwischen dem laborchemischen und klinischen Phänotyp erklärt sich daraus,
dass noch geringste Mengen an FVII-Antigen (empirische Studien und mathematische
Modelle sprechen von 0,05 %) eine ausreichende Gerinnung induzieren können, wenn
hierdurch die Barriere des „Tissue Factor Pathway Inhibitor“ noch überwunden und der
Prothrombinasekomplex erstmalig gestartet werden kann. Eine niedrige FVII-Aktivität
vermindert nicht die Thrombingenerierung, sondern verzögert lediglich die Initiationsphase
bis zur Aktivierung der Kofaktoren Va und VIIIa. Die anschließende Propagation