Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

73
vereinzelt nachgewiesen wurden, bei denen zudem auf einem Allel eine Mutation vorlag,
für die kein starker Einfluss auf die FVII-Aktivität bekannt ist (siehe 4.4). Der höhere
Anteil der milden Blutungen resultiert eher aus der Selektion des Kollektivs hinsichtlich
der weiblichen Blutungssymptome und damit weniger aus dem Anteil der Mutationen,
während in der „FVII Mutation Database“ hierfür eher compound-heterozygote
Missense-Mutationen verantwortlich gemacht werden.
Auch eine Korrelation zwischen dem quantitativen Blutungsscore (siehe Abb. 27a−b)
und Genotyp ließ sich nicht aufzeigen, da eine Zunahme des Blutungsscores mit
zunehmendem Genotyp beim leichten FVII-Mangel nicht festgestellt werden konnte.
Wie bereits durch Wulff et al. in der Greifswalder Datenbank aufgezeigt werden konnte,
liefert die molekulargenetische Analytik mit dem Genotyp, einschließlich der Kombinationen
aus heterozygoten Mutationen und Haplotypen, aufgrund der guten Korrelation zum
FVII-Mangel ein geeignetes Erklärungsmodell für die gemessene Aktivitätsminderung
(Wulff et al., 2008). Eine klinische Relevanz mit der Möglichkeit zur Einschätzung des
Blutungsrisikos ließ sich aber für den leichten FVII-Mangel in unserer Arbeit und in der
„FVII Mutation Database“ nicht erkennen. Trotzdem bestätigt der im Vergleich zur Normalbevölkerung
hohe Anteil von Haplotypen und Mutationen die Vorselektion des Kollektivs
durch den klinischen und laborchemischen Phänotyp und begründet damit auch
die Indikationsstellung zur genetischen Untersuchung (Fragestellung 1; siehe 1.1.1).
Prognostisch kann festgehalten werden (Fragestellung 2; siehe 1.1.2):
• Der Genotyp wird abgesehen von einer Mutation-Haplotyp-Kombination auf beiden
Allelen klinisch oft toleriert und schwere Blutungen sind nicht zu erwarten, wenn auf
einem Allel eine Mutation vorliegt, für die kein starker Einfluss auf die FVII-Aktivität
bekannt ist. Dies trifft u. a. auf die meisten Missense-Mutationen zu (McVey et al.,
2001).
• Eine klinische Differenzierung beim leichten FVII-Mangel ist durch den Genotyp allein
nicht eindeutig möglich. Daten aus der Anamneseerhebung, aber auch die Diagnostik
im Hinblick auf weitere Nebendiagnosen sind hier weiterführend.
• Für das Auftreten schwerer Blutungen sind fast ausschließlich homozygote oder compound-heterozygote
Kombinationen größerer Gendefekte verantwortlich (Deletionen,
Promotor-, Spleißstellen- und Stopp-Mutationen), die einen starken Einfluss auf die
FVII-Aktivität (< 2 %) haben (McVey et al., 2001).