Kaser EG: Genotyp-Phänotyp-Korrelation beim leichten hereditären ...

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konnte an einer homozygoten Konstellation der Mutation [A294V] eine FVII-Aktivität
noch von 3,4 % festgestellt werden (Herrmann et al., 2000). Sie lag damit über 2 % und
wurde nur durch eine Menorrhagie symptomatisch. Hierdurch ließ sie sich als Mutation
mit moderatem Einfluss auf die FVII-Aktivität identifizieren und bei einer compoundheterozygoten
Konstellation können so auch hier Rückschlüsse auf andere Mutationen
gezogen werden. Die zwei übrigen compound-heterozygoten Mutationen
[ISV7+7A>C]+[R152Q] und [ISV7+7A>C]+[G331S] wiesen die gleiche FVII-Aktivität (22
%) und Spleißstellen-Mutation auf, die nach Herrmann et al. eher als milde Mutation gilt
(siehe 4.4). Die Missense-Mutation [R152Q], die an der Peptidbindungsstelle 152
maßgeblich an der Aktivierung des FVII beteiligt ist, stellt eine der seltenen Missense-
Mutationen dar, für die eine deutliche Minderung der FVII-Aktivität beschrieben wurde
(McVey et al., 2001). Die Mutation [G331S] wird zwar in der Greifswalder Datenbank
aufgeführt, eine Phänotypbeschreibung liegt aber nicht vor. Für die eng benachbarte
Mutation [F328S] wurde aufgrund ihrer Lage in der katalytischen Triade (His193,
Asp242 und Ser344; siehe 1.3) von McVey et al. ein starker Einfluss auf die FVII-
Aktivität beschrieben, der auf die sich ergebende Unfähigkeit zurückgeführt wurde, den
FX zu aktivieren. Da bei beiden compound-heterozygoten Mutationen die gleiche FVII-
Aktivität gemessen wurde, scheint im Vergleich zur Mutation [R152Q] auch die Mutation
[G331S] einen starken Einfluss auf die FVII-Aktivität zu haben, vermutlich ebenfalls
durch Beeinflussung der katalytischen Triade.
In der Literatur konnten keine Angaben zu der Mutation-Haplotyp-Kombination der
Gruppe c und i gefunden werden (siehe Tab. 4): Die Kombination aus DC-HT und IC-HT
(Gruppe c) wurde im Kollektiv einmal gefunden und wies eine FVII-Aktivität von 65 %
auf. In diesem Einzelfall scheint ein ausgleichender Effekt zu bestehen, wenn auch der
reduzierende Einfluss etwas stärker ist. Die Kombination aus heterozygoter Mutation
und homozygotem DC-HT (Gruppe i) wurde im Kollektiv dreimal gefunden und wies eine
durchschnittliche FVII-Aktivität von 32 % auf. Die Aktivität lag hier also im Größenbereich
einer Mutation-Haplotyp-Kombination auf unterschiedlichen Allelen und unterstreicht
den von Wulff et al. festgestellten Effekt, dass der DC-HT auf dem mutierten
Allel in den Hintergrund tritt (Wulff et al., 2008).
Die INR (siehe Abb. 24) verhielt sich konträr zu den FVII-Aktivitäten, allerdings differenziert
sie den Genotyp schlechter als die FVII-Aktivität. Dies ist möglicherweise be-