Humangenetik Spektrum

Verfahren
Nachweis von Mutationen im SMAD4-Gen durch PCR, Sequenzierung, MLPA; Nachweis von Mutationen
im BMPR1A-Gen durch PCR, Sequenzierung, MLPA
Klinische Relevanz
Mutationsanalyse bei Vorliegen von mindestens fünf juvenilen Polypen, bei Blutungen im Verdauungstrakt
(insbesondere rektal) unklarer Ätiologie bei Kindern / Jugendlichen, bei Anämie und Hypoproteinämie
sowie eine damit verbundene Entwicklungsverzögerung, bei Invagination der Mastdarmwand
(Anal- und Rektumprolaps), bei Diarrhö oder Obstipation, häufig auch im Wechsel und
bei Unterleibsschmerzen, Koliken
Anmerkungen
Die juvenile Polyposis (JPS, auch juvenile Polyposis Syndrom oder familiäre juvenile Polyposis) gehört
neben dem Peutz-Jeghers-Syndrom und dem Cowden-Syndrom zur Gruppe der hamartomatösen
Polyposis-Syndrome. Klinisch imponieren eine chronische gastrointestinale Blutung mit Anämie und
Hypoproteinämie sowie eine damit verbundene Entwicklungsverzögerung der Kinder. Die Diagnose
eines JPS ist wahrscheinlich, wenn mindestens 5 juvenile Polypen im Kolon oder Rektum vorliegen,
Polypen im gesamten Gastrointestinaltrakt verteilt oder wenn bei Anwesenheit von mindestens einem
typischen Polypen noch weitere Familienmitglieder mit JPS bekannt sind. Am häufigsten treten
die Symptome im Kolorektum auf. Seltener sind Magen, Duodenum oder Ileum betroffen. Morphologisch
zeichnen sich die Polypen durch ein gestieltes, rundes und glattes Erscheinungsbild aus. Häufig
tragen sie auch entzündliches Infiltrat in sich. Grundsätzlich haben die Polypen kein malignes Potenzial
und sind gutartige Wucherungen der Darmschleimwand. In 9 - 50% der Fälle, bei denen JPS
diagnostiziert wurde, kann es jedoch zur adenomatösen Transformation der Polypen kommen und
in ein Adenomkarzinom übergehen. Bei etwa 50% der sicher betroffenen JPS-Patienten konnte die
Krankheitsursache auf eine genetische Veränderung von SMAD4 und / oder BMPR1A zurückgeführt
werden. In beiden Genen werden etwa 95% der beschriebenen Mutationen durch die o. g. Untersuchung
erfasst. Der Erbgang ist bei beiden Genen autosomal dominant. Die Neumutationrate ist relativ
hoch. Die Penetranz ist altersabhängig und in der Regel ab dem 50. Lebensjahr nahezu vollständig.
SMAD4 (auch Mothers Against Decapentaplegic Drososphila Homolog, MADH4) ist ein Tumorsuppressorgen,
welches im Zytosol tierischer Zellen den TGF (Transforming Growth Factor)-β-Signalweg
und den BMP (Bone Morphogenetic Protein)-Signalweg reguliert. Neben der JPS lassen sich
Mutationen im SMAD4-Gen u. a. auch bei der hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie nachweisen.
BMPR1A („Bone Morphogenetic Protein Receptor Typ1A“) kodiert eine Transmembran Serin
/ Threonin Kinase, die den WNT (Wg Int-1)-Signalweg unterdrückt.
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