Humangenetik Spektrum

(CPEO, Sensorische ataktische Neuropathie, Dysarthrie und Ophthalmoplegie (SANDO-Syndrom).
Die autosomal dominante progressive externe Ophthalmoplegie (adPEO) ist eine Erkrankung, welche
die Mitochondrien betrifft. Kennzeichnend ist eine Häufung von Deletionen in der mitochondrialen
DNA (mtDNA-Deletionen). Sekundär ist bei einem Teil der Patienten auch eine reduzierte Anzahl
an Mitochondrien bzw. mitochondrialer DNA (mtDNA) zu beobachten. Dieses Phänomen wird als
Depletion (mtDepletion, mitochondriales Depletions-Syndrom) bezeichnet. Charakteristische Symptome
sind Lähmung der äußeren Augenmuskeln und Ptosis sowie eine mitochondriale Myopathie.
Meist ist die Lähmung an beiden Augen symmetrisch ausgeprägt. Ophthalmoplegie kann in jedem
Alter auftreten. Je früher sie auftritt, desto schwerer ist ihr Verlauf. Mit ihr assoziierte Krankheiten
sind unter anderem Hörverlust, Depressionen, sensorische axonale Neuropathie, spinocerebellare
Ataxie, Katarakt, optische Atrophie, Parkinson, Hypogonadismus und familiäre hypertrophe Kardiomyopathie.
Die adPEO wird durch nukleäre Mutationen in den Genen POLG, C10orf2, SLC25A4
und POLG2 verursacht. Etwa 45% der Fälle von adPEO beruhen auf Mutationen im POLG-Gen. Des
Weiteren können Mutationen im POLG-Gen auch Auslöser der autosomal rezessiven progressiven
externen Ophthalmoplegie (arPEO) und des Alpers-Syndroms sein. Etwa 35% der Fälle von adPEO
werden durch Mutationen im C10orf2-Gen verursacht. In seltenen Fällen kann auch eine Mutation
im POLG2-Gen adPEO hervorrufen. Die Gene POLG und POLG2 kodieren für zwei Untereinheiten
der DNA-Polymerase γ, welche bei der Replikation der mitochondrialen DNA mitwirkt. Mutationen
in diesem Gen führen verstärkt zu mitochondrialen Deletionen, können aber auch die Aktivität der
Polymerase γ während der Replikation vermindern. Das Gen C10orf2 (PEO1, TWINKLE) kodiert für
eine hexamere DNA-Helikase, welche eine Schlüsselposition in der mitochondrialen DNA-Replikation
einnimmt. Mutationen führen sowohl zu Deletionen als auch zu Depletion. Labordiagnostisch
lassen sich bei Patienten mit adPEO eine erhöhte Kreatin-Kinase und ein erhöhter Laktat- und
Pyruvatspiegel im Blutserum nachweisen. Des Weiteren führen Mutationen im POLG-, POLG2- und
C10orf2-Gen zu Cytochrom-c-Oxidase (COX)-negativen Skelettmuskelfasern.
Ophthalmoplegie, autosomal rezessive
progressive externe (arPEO)
→ POLG
Material
2 ml EDTA-Blut
Verfahren
Nachweis von Mutationen im POLG-Gen durch PCR, Sequenzierung und MLPA
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