Humangenetik Spektrum

Verfahren
Nachweis von Mutationen im ENG-, ACVRL1- und SMAD4-Gen durch PCR, Sequenzierung und
MLPA
Klinische Relevanz
Mutationanalyse bei Patienten mit Epistaxis (spontan und wiederholt), mit Teleangiektasien v. a. im
Mund-Nasen-Bereich, mit viszeralen Manifestationen v. a. von Lunge, Leber, Hirn und Magen-Darm-
Trakt
Anmerkungen
Die hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie (HHT), auch als Rendu-Osler-Weber-Syndrom oder
Morbus Osler bekannt, ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung des Gefäßbindegewebes.
Das Spektrum der Symptome ist vielgestaltig. Klinisch imponieren Epistaxis, Teleangiektasien
im Mund-Nasen-Bereich und arteriovenöse (AV) Fehlbildungen der inneren Organe, vor allem der
Lunge, des Gehirns und im Gastrointestinaltrakt. Als Folge der Blutungen kann es zur chronischen
Anämie kommen. Unbehandelt können besonders die viszeralen Beteiligungen lebensbedrohend
sein. Die Penetranz ist altersabhängig und in der Regel ab dem 40. bis 45. Lebensjahr nahezu vollständig.
Die HHT ist auf Mutationen in mindestens drei Genen zurückzuführen, dem Endoglin-Gen
(ENG), dem `áctivin receptor-like kinase 1´-Gen (ACVRL1, Synonym: ALK1) und in seltenen Fällen
dem SMAD4-Gen. Sowohl Endoglin als auch ACVRL1 spielen als membranständige Bindungsstelle
eine wichtige Rolle bei der Signaltransduktion des `transforming growth factor ß´ (TGF-ß). Bei
der schweren HHT-Form (Typ 1) liegen Mutationen im ENG-Gen vor. Mutationen im ACVRL1-Gen
(Typ 2) sind mit einem milderen klinischen Verlauf i. d. R. ohne pulmonale Beteiligung assoziiert.
Prävalenzen der wichtigsten Manifestationen bei der HHT:
Epistaxis 78 - 96%
Teleangiektasien >90%
Gastrointestinale Blutung 13 - 44%
Pulmonal-arteriovenöse Malformationen 5 - 50%
Hepatische arteriovenöse Malformationen 8 - 31%
Zerebrovaskuläre Malformationen 1 - 15%
Curaçao-Kriterien (nach Shovlin et al., AM J Med Genet 2000, 6: 66-67)
1. Epistaxis, spontan und rezidiverend
2. Teleangiektasien, Lokalisierung: Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase
3. viszerale Manifestation, GI-Blutung, pAVMs, hAVMs, CVMs
4. positive Familienanamnese, ein Verwandter 1. Grades mit Morbus Osler
nach oben genannten Kriterien:
Die Diagnose gilt als „sicher“, wenn >/= drei Kriterien erfüllt werden,
die Diagnose gilt als „wahrscheinlich“, wenn zwei Kriterien erfüllt werden
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