Pharmakologie der ADP-Rezeptoren auf humanen Thrombozyten

Thrombozyten dieser Tiere aggregieren nicht nach Stimulation mit ADP, Thrombin oder
Thromboxan, da die PLC nicht aktiviert werden kann. Weitere Unterstützung für diese Beobachtung
kam durch Experimente mit Thrombozyten von Mäusen, denen das Gen für die Codierung des an
Gq-gekoppelten ADP-Rezeptors P2Y1 fehlt: Hier kann durch Zugabe von ADP keine Aggregation
mehr ausgelöst werden (38;83). Diese Ergebnisse konnten auch durch eine funktionelle Hemmung
des P2Y1 durch ein modifiziertes ADP Analogon auf humanen Thrombozyten erzielt werden
(64;65;76;129). In beiden Fällen kann aber durch zusätzliche Stimulation des Gq-gekoppelten
Serotonin-Rezeptors eine vollständige Aggregation wiederhergestellt werden herstellbar
(64;75;129).
Aber auch durch Hemmung oder Fehlen des P2Yac/12 Rezeptors (41)ist eine vollständige
Aggregation nach Stimulation mit ADP nicht möglich. Erst zusätzliche Stimulation mit Adrenalin,
das über den α2A Rezeptor ebenfalls ein Gi -Protein aktiviert, stellt die ADP induzierte Aggregation
wieder her (76).
Für eine vollständige und irreversible Aggregation ist demnach eine gleichzeitige Stimulation von
Gq- und von Gi -Proteinen essentiell. Die Gq-Aktivierung löst dabei in einem ersten Schritt eine
Formveränderung und eine vorübergehende (reversible) Aggregation aus, die dann in Gegenwart
einer Gi -Stimulierung aufrecht erhalten, verstärkt und vervollständigt wird (76). Alleinige Stimulation
des Gi -Proteins bewirkt keine Aggregation. Die Notwendigkeit der gemeinsamen Aktivierung zweier
Signalwege für eine vollständige Aggregation ist unabhängig vom Stimulus: Serotonin (Gq)
zusammen mit Adrenalin (Gi ) lösen ebenso eine irreversible Aggregation aus wie ADP oder
Thrombin alleine, die beide Rezeptoren für Gq und Gi auf Thrombozyten besitzen (76) (siehe
Tabelle 1).
Es ist nicht geklärt, wie die Stimulation von Gi -Protein zur Aktivierung von Thrombozyten beiträgt.
Die Erniedrigung von cAMP durch Inhibierung der Adenylyl Cyclase ist vermutlich nicht der
entscheidende Mechanismus, da eine direkte, rezeptorunabhängige Hemmung der Adenylyl
Cyclase durch Inhibitoren nicht die Gi -Protein Stimulation bei der Aggregation ersetzen kann
(30;113;134). Alternativ wird eine Rolle des βγ-Komplexes diskutiert, der die Phosphatidylinositol-3
(PI-3) Kinase aktiviert (28;167).
1.3 Hemmung
Aktivierung, Adhäsion und Aggregation von Thrombozyten sind unter physiologischen Bedingungen
einer strengen Regulation unterworfen. Dafür sind vor allem die Endothelzellen zuständig, die die
Innenwand von Gefäßen auskleiden (140;155).
Intakte Endothelzellen sezernieren ständig die physiologischen Plättcheninhibitoren
Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin (PG-I2), wodurch eine Aktivierung der Thrombozyten
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