Pharmakologie der ADP-Rezeptoren auf humanen Thrombozyten

daß eine alleinige oder Ko-Stimulation mit einem der beiden anderen ADP-Rezeptoren eine
Aggregation auslösen kann. Ein weiterer Hinweis kommt durch die Entdeckung einer dominant
negativen Mutation in einem Patienten mit einer starken Blutungsneigung, was ebenfalls den proaggregatorischen
Effekt des P2X1 unterstreicht (107). Vermittelt werden könnten solche Effekte
durch eine Modulation des Zytoskeletts, die eine Aktivierung der Thrombozyten begünstigten
könnte (109).
5.4 Beeinflussung des P2Y1
Der P2Y1 ist ein Sieben-Transmembran-Rezeptor, der im Zellinneren an ein Gq-Protein koppelt,
wodurch es nach PLC-Aktivierung schließlich zu einer IP3-vermittelten Freisetzung von Kalzium aus
intrazellulären Speichern kommt. Die Aktivierung dieser Signalkaskade konnte durch Bestimmung
der Änderung der intrazellulären Kalziumkonzentration in Gegenwart von extrazellulärem EGTA
gemessen werden. Ähnlich dem schnellen, P2X1-vermittelten Kalziumeinstrom konnte auch bei der
Kalzium-Freisetzung keinerlei Unterschied vor, während oder nach der Gabe der Thienopyridine
gemessen werden. Auch dies ist übereinstimmend inzwischen von verschiedenen Gruppen
berichtet worden (64;132). Wie oben bei der Aggregation bereits erwähnt, ist der shape change
auch während der Einnahme der Substanzen bei allen Probanden nachweisbar. Das
Zustandekommen dieses shape changes ist auf biochemischer Ebene eng verknüpft mit dem P2Y1
(104;110;163), was einer weiterer Beleg dafür ist, daß er nicht von den Thienopyridinen beeinflusst
wird. Dies konnte weiterhin eindrucksvoll unterlegt werden durch die Etablierung eines Maus-
Modells mit fehlendem P2Y1 Rezeptor: Die Thrombozyten dieser Mäuse zeigen keinen shape
change, eine vermindete Aggragationfähigkeit, die Tiere haben verlängerte Blutungszeiten und
bilden kaum Thromben (38;83).
5.5 Beeinflussung des P2Yac/12
Unter der Gabe von Ticlopidin oder Clopidogrel war ADP nicht mehr in der Lage, den durch PG-E1
verursachten Anstieg des cAMP-Spiegels zu blockieren. Weiterhin konnte ADP auch nicht mehr die
Phosphorylierung des Zytoskelett-assozierten Proteins VASP durch die cAMP-abhängige
Proteinkinase nach PG-E1 Stimulation blockieren. Dies läßt darauf schließen, daß entweder die
Blockade eines an einen Gi-Protein gekoppelten Rezeptors oder die Blockade des Gi-Proteins
selbst die Ursache dafür ist. Die Tatsache, daß Epinephrin weiterhin in der Lage ist, durch das an
seinen α2-Rezeptor gekoppelte Gi-Protein die PG-E1-vermittelte cAMP-Erhöhung bzw. die
nachfolgende VASP-Phosphorylierung zu blockieren, zeigt, daß nicht das Gi-Protein in seiner
Funktion beeinträchtigt ist, sondern vielmehr der vorgeschaltete Rezeptor. Ob diese
Funktionsbeeinträchtigung nun am extrazellulären Teil des Rezeptors stattfindet, z.B. durch eine
88