Pharmakologie der ADP-Rezeptoren auf humanen Thrombozyten

Verschiedene Substanzen mit unterschiedlichen Wirkungsmechanismen stehen zur Auswahl:
Azetylsalizylsäure (ASS) (z.B. Aspirin ® ), die durch die irreversible Hemmung der Zyklooxigenase
die TXA2 –Synthese in Plättchen hemmt, auch in Kombination mit retadiertem Dipyridamol
(Aggrenox ® ), einem PDE-Hemmer, GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten, die den aktivierten Fibrinogen-
Rezeptor auf der Thrombozytenoberfläche blockieren (z.B. RheoPro ® ) sowie die Thienopyridine
Ticlopidin (Tiklyd ® ) und Clopidogrel (Plavix ® oder Iscover ® ), die die ADP-vermittelte Aggregation der
Plättchen hemmen.
Während für ASS seit längerem eine Risikosenkung für vaskuläre Ereignisse bei Risikopatienten
gut belegt ist (152), konnte erst kurz vor Beginn dieser Arbeit in einer groß angelegten Studie die -
klinisch sogar signifikant dem ASS überlegene – Wirksamkeit von Clopidogrel gezeigt werden (18).
Trotz dieses Erfolges war zu diesem Zeitpunkt der exakte biochemische Wirkmechanismus der
Thienopyridine noch größtenteils unklar.
Ursprünglich als Entzündungshemmer entwickelt, wurde die Thrombozyten-hemmende Wirkung
der Thienopyridinderivate erst später entdeckt (150). Das Ticlopidin wurde in klinischen Studien
schließlich als Thrombozytenaggregationshemmer etabliert (92). Problematisch waren neben
leichteren gastrointestinalen Nebenwirkungen v.a. schwerwiegende hämatologische
Nebenwirkungen wie Leukozytopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose, die regelmäßige
Blutbildkontollen erforderlich machten (53;62) und Ticlopidin trotz guter Wirksamkeit (92) zu einem
Mittel zweiter Wahl machten.
Die Weiterentwicklung der Thienopyridine führte zum Nachfolger des Ticlopidins, dem Clopidogrel.
Clopidogrel ist eine racemische Verbindung, bei der das S-Isomer das pharmakologisch aktive
Stereoisomer ist. Clopidogrel ist wirkstärker als der Vorgänger (25), muß aber wie Ticlopidin auch
als sogenanntes Prodrug erst in der Leber in den aktiven Metaboliten verstoffwechselt werden
(131). Dies erfolgt wahrscheinlich über das Cytochrom P-450-1A (130). Die Verbindung zeigt die
schweren hämatologischen Nebenwirkungen des Ticlopidins nicht und ist im Allgemeinen gut
verträglich (138). Die Wirksamkeit von Clopidogrel wurde in der CAPRIE Studie, an der mehr als
19.000 Patienten teilnahmen, untersucht (18). Es zeigte sich, daß die Behandlung mit 75 mg
Clopidogrel das Risiko eines kardiovaskulären Ereignisses im Vergleich zur Standardtherapie mit
325 mg ASS signifikant verminderte. Clopidogrel wird in der Prävention ischämischer Ereignisse bei
Patienten mit arteriosklerotisch bedingten Gefäßerkrankungen und akut bei operativen Eingriffen an
Peripher- oder Koronararterien (stenting) eingesetzt (25).
1.7 Herleitung der Fragestellung
Zum Zeitpunkt des Beginns dieser Arbeit Mitte des Jahres 1996 wurde erstmals ein Modell
postuliert, nach dem drei verschiedene Rezeptoren die ADP-Antwort des humanen Thrombozyten
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