Pharmakologie der ADP-Rezeptoren auf humanen Thrombozyten

Phosphorylierung von VASP zumindest einen Teil der hemmenden Effekte der zyklischen
Nukleotide auf die Aktivierung der Thrombozyten, insbesondere auch die Veränderungen im
Zytoskelett, die zu einer Aktivierung des GP IIb/IIIa führen, vermittelt. Diese Befunde werden durch
Beobachtungen in Endothelzellen gestützt: Die Phosphorylierung von VASP führt zu einer
verminderten Präsenz von VASP in den fokalen Kontakten, die mit einer Auflösung des
Aktinfilamentsystems einhergeht. Zudem zeigen nicht-phosphorylierbare Mutanten des Proteins
diesen Effekt nicht mehr (146). Diskutiert wird eine verstärkende Rolle von VASP auf die
Aktinpolymerisation, die durch Phosphorylierung vermindert werden könnte (61). Kürzlich konnte
eine Rolle von VASP in der Signalkaskade des G12/13-Proteins gezeigt werden (46).
Die genaue Rolle, die VASP und die Phosphorylierung von VASP bei der Reorganisation des
Zytoskeletts und der Integrinaktivierung spielt, ist jedoch noch unklar.
Zyklische Nukleotide vermitteln auch die Hemmung des intrazellulären Kalziumanstiegs (50;51).
Zum einen verhindert eine Hemmung des PLC-Signalweges die Freisetzung von Ca 2+ aus
intrazellulären Speichern. Dies geschieht wahrscheinlich einerseits durch eine Reduzierung des
Substrates (PIP2) der PLC (124), und andererseits auf der Rezeptor- oder G-Protein-Ebene. Der
Thromboxanrezeptor beispielsweise wird in HeLa-Zellen und in vitro von der cAMP-PK oder der
cGMP-PK phosphoryliert, und in Thrombozyten werden die mit dem Thromboxanrezeptor
assoziierte GTPase-Aktivität und die nachfolgende Kalziumfreisetzung durch cGMP oder cAMP
gehemmt (159;161). Zusätzlich wird die Kalziumfreisetzung durch Hemmung des IP3-Rezeptors,
der auch ein Substrat der cAMP-PK und cGMP-PK ist, gehemmt (19;35).
Neben einer Hemmung der Neuorganisation des Zytoskeletts, der Verhinderung einer Aktivierung
des Fibrinogenrezeptors und dem Blockieren des intrazellulären Kalziumanstiegs wird durch cAMP
und cGMP auch die Sekretion der intrazellulären Granula gehemmt (94). Die Mechanismen der
Granulasekretion sind im Detail noch nicht erforscht, jedoch sind sowohl ein hoher zytosolischer
Kalziumspiegel als auch die Aktivierung der PKC essentiell für die Degranulierung (78;144;165).
Durch die Hemmung der PLC werden beide Effekte gehemmt. Es ist aber wahrscheinlich, daß die
cAMP-PK und cGMP-PK noch an weiteren Punkten des sekretorischen Prozesses eingreifen,
besonders da Veränderungen des Zytoskeletts involviert sind.
1.4 Regulation von Plättcheninhibierung und -aktivierung
Überschneidungen in den Signalwegen der Plättcheninhibierung und –aktivierung können über
gemeinsame Zieleffektoren erfolgen oder über hemmende beziehungsweise aktivierende
Phosphorylierung von Proteinen der jeweiligen Signalkaskade. Ein Beispiel für die Überschneidung
an einem gemeinsamem Zieleffektor ist die Adenylylcyclase (AC): Plättchenaktivatoren wie ADP
oder Epinephrin inhibieren die AC (24;79) und treten damit in direkte Konkurrenz mit
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