Pharmakologie der ADP-Rezeptoren auf humanen Thrombozyten

Blockade der Bindungsstelle für das ADP bzw. eine sterische Konformationsänderung des
Rezeptors, oder am intrazellulären Teil des Rezeptors, was zu einer Entkopplung des Rezeptors
von seinem G-Protein führen würde, ist allerdings hier nicht zu klären.
Inzwischen gibt es Hinweise darauf, daß der aktive Metabolit des Clopidgrels eine reaktive
Thiolgruppe besitzt, welche wiederum mit einem Zystein des P2Y12 eine Disulfid-Brücke bilden
könnte und den Rezeptor damit inaktivieren könnte (133). Von den drei bisher bekannten ADP-
Rezeptoren auf humanen Thrombozyten ist nur der P2Y12 an ein Gi-Protein gekoppelt. Dadurch
ergibt sich eine erstaunliche Spezifität für die Thienopyridine, die sehr selektiv nur den P2Y12 in
seiner Funktion beeinträchtigen, ohne die restlichen ADP-Rezeptoren bzw. die anderen Plättchen-
Rezeptoren zu beeinflussen.
Unterstützt werden diese Ergebnisse von Experimenten mit Mäusen, die eine Deletion des P2Y12-
Genes aufweisen: Ihre Thrombozyten zeigen eine um etwa 75% reduzierte Aggregation mit ADP,
welche bei einer Gabe von Clopidogrel dann auch nicht mehr weiter vermindert werden kann (41).
5.6 Beeinflussung des Phosphorylierungsstatus von VASP
Neben der bereits oben erwähnten Indikator-Funktion für erhöhte cAMP-Spiegel und damit
verknüpften erhöhten Aktivität der Proteinkinase A ist die Phosphorylierung des Proteins VASP
auch von entscheidender Bedeutung für den Aktivierungszustand der Thrombozyten. In einer
wegweisenden Arbeit konnten Horstrup et al. 1994 (70) zeigen, daß der Phosphorylierungsstatus
von VASP sehr eng mit der Hemmung des Fibrinogenrezeptors, dem Glykoprotein IIb/IIIa,
korreliert. Diese Phosphorylierung wird physiologisch durch die Abgabe von cAMP-erhöhenden
Substanzen wie Prostacyclin oder cGMP-erhöhenden Substanzen wie NO aus dem intakten
Endothel vermittelt (100;112). Weitere Hinweise auf die inhibitorische Wirkung von VASP auf die
Plättchen-Aktivierung/-Aggregation entstammen den Daten der Analyse von VASP-defizienten
Mäusen (vgl. Einleitung). Daher könnte ein wichtiger Teil der Wirkung der Thienopyridine darin
bestehen, die ADP-vermittelte Senkung des Phospo-VASP-Anteils zu blockieren und über eine
Anhebung des phosphorylierten Anteils von VASP den Aktivierungszustand der Plättchen verstärkt
in die Richtung einer Hemmung oder zumindest einer erschwerten Aktivierung zu verschieben.
5.7 Zusammenfassung / Ausblick
Zwischenzeitlich konnte klar gezeigt werden, daß für eine vollständige und irreversible Aggregation
eine gleichzeitige Stimulation von Gq (gekoppelt entweder an einen P2Y1-, Thromboxan-,
Serotonin- oder Thrombin- Rezeptor) und von einem Gi-Protein (gekoppelt an entweder einen
P2Y12-, Thrombin- oder Epinephrin-Rezeptor) essentiell ist (vgl. Einleitung).
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