Le cancer, un fardeau mondial - IARC

chez les souris transgéniques pour BCL-2
et les souris déficientes pour p53. La
prise en considération de l'apoptose fournit
une base pour la mise au point de
thérapies nouvelles et conventionnelles
contre le cancer.
Rôle de la mort cellulaire dans la
croissance tumorale
L'apoptose, ou l'absence d'apoptose,
peut être critique pour la tumorigenèse
[2]. BCL2, un gène qui induit une résistance
aux stimuli apoptotiques, a été
découvert à la translocation chromosomique
t(14:18) dans le lymphome non
hodgkinien à cellules B de bas grade. Il
est ainsi apparu que l'expansion des cellules
néoplasiques pouvait être attribuée
à une diminution de la mort cellulaire
plutôt qu’à une prolifération rapide. Les
défauts de l'apoptose permettent aux cellules
néoplasiques de survivre au-delà de
la sénescence, fournissant ainsi une protection
contre l'hypoxie et le stress
oxydatif lors de l'expansion de la masse
tumorale. La croissance des tumeurs,
notamment en réponse à des cancérogènes
chimiques, a été corrélée à des
modifications des vitesses de l'apoptose
dans les tissus affectés, alors que des
populations cellulaires présentant une
altération de l'activité proliférative émergent.
De manière paradoxale, la croissance
de certains cancers, et notamment le cancer
du sein, a été positivement corrélée à
une augmentation de l'apoptose [3].
Interrelation entre les voies mitogènes
et apoptotiques
Il est possible de démontrer une relation
dynamique entre la régulation de la croissance/la
mitose et de l'apoptose en
utilisant une variété de voies de signalisation
pertinentes. On a découvert que
différents promoteurs de la prolifération
cellulaire possédaient une activité proapoptotique
[4]. Ainsi, l'expression
ectopique de l'oncogène C-MYC (normalement
associé à l'activité proliférative)
induit l’apoptose dans des cellules
en culture privées de sérum (ce qui
autrement empêche la prolifération). Les
oncogènes qui stimulent la mitogenèse
peuvent aussi activer l’apoptose. Ceux-ci
Chk1
Cdc25
Cdk
INTERRUPTION DU
CYCLE CELLULAIRE
LESIONS DE L’ADN
ATM + ATR
Chk2
p21
14-3-3θ
Mdm2
Fig. 3.34 La réponse aux lésions de l'ADN est induite par plusieurs voies de signalisation et peut comprendre
l'apoptose
comprennent les oncogènes RAS, MYC et
E2F. Les mutations de E2F qui empêchent
son interaction avec la protéine du rétinoblastome
(pRb) accélèrent l'entrée en
phase S et l'apoptose. Une fonction de
pRb consiste à supprimer l'apoptose : les
cellules déficientes en pRb semblent plus
susceptibles à l’apoptose induite par p53.
Des agents comme les rayonnements ou
les médicaments cytotoxiques provoquent
une interruption du cycle cellulaire
et/ou la mort cellulaire [5]. Les lésions
de l’ADN provoquées par les radiations ou
les médicaments sont détectées par
différents moyens (fig. 3.34). La protéine
kinase dépendante de l'ADN et le gène
muté de l’ataxie télangiectasie (ATM)
(ainsi que la protéine ATR apparentée) se
lient à l'ADN endommagé et initient des
cascades de phosphorylation pour transmettre
les signaux des lésions. La
protéine kinase dépendante de l’ADN
jouerait un rôle clé dans la réponse aux
cassures de l’ADN double-brin. L'ATM
joue un rôle important dans la réponse
aux lésions de l’ADN provoquées par les
rayonnements ionisants, en contrôlant la
phosphorylation initiale des protéines
telles que p53, Mdm2, BRCA1, Chk2 et
Nbs1. D’autres détecteurs des lésions de
l'ADN comprennent les homologues
mammaliens des protéines de levure de
p53
STRESS DE REPLICATION
Rad17
Rad9, Rad1, Hus1
BRCA1
Nbs1
APOPTOSE TRANSCRIPTION REPARATION DE L’ADN
cAbl
Fig. 3.35 La mort cellulaire par apoptose requiert
une communication intracellulaire via les jonctions
gap. Expression et position intracellulaire de la connexine
43 dans des cellules de carcinome de la
vessie chez le rat, saines (A) et apoptotiques (B).
Les flèches indiquent l'emplacement de la connexine
43 dans des zones de contact intercellulaire
entre des cellules apoptotiques (B) et non apoptotiques
(A). La contre-coloration de l'ADN avec de
l'iodure de propidium révèle la fragmentation du
noyau, typique de l'apoptose (B).
Fig. 3.36 Cellules apoptotiques dans un adénome,
visualisées par immunohistochimie (rouge).
L'apoptose se limite à des cellules uniques, contrairement
à la nécrose, qui implique typiquement
des groupes de cellules. L'apoptose n'entraîne
pas de réponse inflammatoire
116 Mécanismes du développement tumoral