Le cancer, un fardeau mondial - IARC

famille à haut risque pour laquelle l’anomalie
héréditaire n’a pas été décelée, le
risque de cancer peut quand même rester
élevé à cause d’une mutation non décelée
dans le gène ou dans un autre gène. A l’inverse,
si l’anomalie génétique responsable
du cancer dans une famille prédisposée est
identifiée, tout membre de la famille ayant
été identifié comme non-porteur de cette
anomalie aura un risque identique à celui de
la population normale, risque qui peut être
très faible pour le rétinoblastome, mais
atteindre près de 1 sur 11 pour le cancer du
sein [9]. Cependant, même quand un individu
est identifié comme porteur d’une
mutation délétère connue, avec un risque
de cancer élevé sur la vie entière, les stratégies
d’intervention peuvent se révéler limitées.
Les conséquences psychologiques et
sociales des tests génétiques pour les
pathologies d’apparition tardive, dont le
cancer du sein et le cancer du côlon, font
aujourd’hui l’objet d’études. Les membres
de la famille, identifiés comme étant
porteurs d’une mutation prédisposant à la
maladie, sont plus susceptibles de souffrir
d’anxiété et de dépression en raison de
cette révélation, et les parents peuvent
éprouver de la culpabilité à avoir transmis la
mutation à leurs enfants. Même les individus
déclarés non-porteurs de la mutation
présente dans le reste de leur famille
peuvent souffrir occasionnellement de
conséquences psychologiques secondaires
du fait d’avoir été épargnés.
Les interactions gènes-environnement
Des informations récentes indiquent que
certains facteurs environnementaux
présentent un danger particulier pour les
individus qui sont affectés par un risque
héreditaire très élevé de cancer. Le risque
de cancer du sein chez les femmes
porteuses des mutations BRCA1 est par
exemple influencé par certains facteurs
environnementaux, ce qui indique que de
telles tumeurs sont sujettes à une influence
hormonale, comme le sont les cancers du
sein sporadiques [10,11].
Le rôle des gènes connus pour engendrer
des risques de cancer élevés ne suffit pas à
expliquer l’ensemble du risque familial pour
les cancers concernés, et il est probable
que d’autres locus soient impliqués, mais
qu’ils n’engendrent pas individuellement de
caractère familial détectable. Il sera difficile,
voire impossible de détecter ces locus,
qui peuvent être associés à un risque de
cancer double ou triple de la normale (parfois
moins), à l’aide des études de liaison
menées dans les familles à haut risque. En
revanche, ce sera plus facile à l’aide
d’études cas-témoins familiales ou menées
au sein de la population. Une autre
approche consisterait à se concentrer sur le
fait que, pour toute exposition environnementale
donnée, des différences
individuelles dans la prédisposition peuvent
avoir une origine génétique. La connaissance
du polymorphisme génétique
spécifique engendrant cette prédisposition
pourrait améliorer la détection et la caractérisation
des facteurs de risques environnementaux
par le biais d’une stratification
de l’échantillon selon la constitution
génétique sous-jacente. De même, certains
facteurs environnementaux peuvent être
associés au cancer (comme le tabagisme
pour le cancer de la vessie) chez tout
individu, mais avec des conséquences
beaucoup plus importantes chez les
individus qui ont une capacité moindre à
métaboliser les cancérogènes en question
(par exemple les acétylateurs lents de la
N-acétyltransférase-2, NAT2 [7] ou les
individus nullizygotes pour la glutathion
S-transférase, GSTM1 [12]). Deux enzymes
cytochromes P450, la CYP2D6 et la CY2A6,
sont associées au métabolisme de la nicotine
[13,14]. Les personnes avec des
déficits génétiques de ces enzymes fument
un nombre de cigarettes moins élevé, et
peuvent s’arrêter de fumer plus facilement
que les individus dont les enzymes ont une
activité normale. Les médicaments
réduisant l’activité de ces enzymes
réduisent ainsi le besoin de cigarettes des
fumeurs [15].
Les gènes relatifs à cette question peuvent
être associés à un cancer particulier ou à
des processus physiologiques ou cellulaires
élémentaires, ils englobent:
Risque cumulé de cancer du sein
Population féminine générale
Femme portant le gène muté BRCA1
Age (années)
Fig. 2.69 Les femmes porteuses d’une mutation
héréditaire du gène BRCA1 ont un risque beaucoup
plus important de développer un cancer du sein.
- les gènes codant pour les enzymes
impliquées dans le métabolisme et la
détoxication de cancérogènes dont les
familles du cytochrome P450 [16] et de la
glutathion S-transférase (GST) [17] ;
- les gènes impliqués dans la réparation des
lésions de l’ADN ;
- les gènes liés à la croissance et à la
différenciation cellulaire ou aux voies des
hormones stéroïdes ;
- les gènes connus pour conférer un risque
élevé, comme le p16 INKA4 , le BRCA1 ou le
MLH1.
Il reste à espérer qu’une approche plus
unifiée de l’épidémiologie et de la génétique
du cancer identifiera les combinaisons de
prédisposition génétique et d’expositions
environnementales entraînant une augmentation
importante du risque de cancer au
niveau de l’individu et de la population. Cela
pourrait en retour engendrer une réduction
du fardeau que constitue le cancer, en
modifiant les modes de vie et en évitant les
expositions spécifiques chez les individus
génétiquement prédisposés.
Les prédispositions génétiques
75