Le cancer, un fardeau mondial - IARC

Cible Exemple d’agent Commentaires
Adhérence/liaison Complexes RGD-toxine et thérapie N’ont pas atteint les essais cliniques
génique ciblant les RGD
Anticorps monoclonal anti-avfl3
Cytostatique chez les patients; anti-tumoral et anti-
(Vitaxin, Medi522)
angiogénique dans les modèles animaux
Protéolyse Inhibiteurs des métalloprotéinases matricielles Cytostatique chez les patients; rares régressions
partielles des tumeurs; fibrose stromale; activité
observée sur de multiples modèles animaux et en
combinaison avec la chimiothérapie; nouveaux
agents avec une spécificité MMP variée en cours de
développement.
Motilité
Pas d’agent sélectif
Voies de signalisation Squalamine (inhibiteur du NHE-3) Sélectif pour les cellules endothéliales
Inhibiteurs des petites molécules PDGFR,
KDR et EGFR
Anticorps monoclonal anti-EGFR
(C225)
Anti-corps anti-VEGF
CAI (inhibiteur de l’absorption de Ca ++ non
voltage dependent)
Actif in vitro sur des modèles animaux; activité
précliniques en combinaison; essais de phase I
terminés pour plusieurs agents, un certain degré
de stabilisation ou de régression des tumeurs
Anticorps neutralisant; actif in vitro sur des
modèles animaux; essais de phase I en cours
Anticorps bloquant; actif in vitro sur des modèles
animaux ; activité préclinique seul et en combinaison;
essais de phases I - III en cours
Actif in vitro sur des modèles animaux ; activité
préclinique en combinaison; essais de phase I
d’agents uniques et de combinaisons; un certain
degré de stabilisation ou de régression des tumeurs
Matrice extracellulaire Pirfenidone Supprime les cellules stromales/inflammatoires
Remodelage par l’expression stromale de TGF-β
Essais de phase I pour la fibrose pulmonaire
Tableau 3.7 Agents thérapeutiques dirigés contre les interactions stroma-tumeurs
cascades protéolytiques et à un potentiel
d'invasion de la membrane basale et du stroma.
Les métalloprotéinases contribuent aussi
à la croissance tumorale et aux métastases
par d'autres moyens [9]. Au cours
de l'angiogenèse, ‘l'invasion’ des bourgeons
capillaires nécessite une protéolyse
locale (en partie induite par les MMP-
2 et MMP-9 régulées positivement, avec
uPA). Par ailleurs, MMP-9 a été impliquée
dans le ‘déclenchement de l'angiogenèse’
par libération du VEGF séquestré dans la
matrice extracellulaire [10]. En outre, ces
protéases peuvent contribuer à une croissance
soutenue des tumeurs par le clivage
des ectodomaines des proformes
liées aux membranes des facteurs de
croissance, et la libération des peptides
qui sont mitogènes et chimiotactiques
pour les cellules tumorales.
Héparanase
Outre les protéines structurelles clivées
par les métalloprotéinases dans la membrane
basale et la matrice extracellulaire,
les autres composants majeurs sont les
glycosaminoglycanes, et surtout l'héparane
sulfate protéoglycane (HSPG).
L'héparanase est une enzyme importante
qui dégrade les chaînes latérales
d’héparane sulfate des HSPG et, de la
même manière que les protéases décrites
plus haut, non seulement aide à la décomposition
de la matrice extracellulaire et de
la membrane basale, mais est aussi
impliquée dans la régulation du facteur de
croissance et dans l’activité des cytokines.
Le facteur de croissance du fibroblaste de
base (bFGF, un autre puissant facteur
chimiotactique et mitogène pour les cellules
endothéliales) et d'autres facteurs de
croissance se liant à l'héparine sont
séquestrés par l'héparane sulfate, constituant
un dépôt local pouvant être libéré
Invasion et métastase
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