Le cancer, un fardeau mondial - IARC

A
B
C
Fig. 3.38 Les cellules de neuroblastome traitées
par rayonnements ionisants subissent l'apoptose.
Le test TUNEL a été utilisé pour visualiser les cellules
apoptotiques (vertes) avant (A) et 24 heures
après (B) le traitement aux rayons X (5 Gray). Les
gros plans montrent une fragmentation des
noyaux des cellules apoptotiques (C).
118 Mécanismes du développement tumoral
l’apoptose sont divers. Une modification
de la fonction mitochondriale souvent
médiée par les membres de la famille
BCL2 est toutefois commune à ces stimuli
[9]. Chez l’homme, au moins 16 homologues
de BCL2 ont été identifiés.
Plusieurs membres de la famille (comprenant
Bcl-2, Bcl-x L , Bcl-W) suppriment
l'apoptose, alors que d'autres l'induisent,
et peuvent être subdivisés en se basant
sur leur capacité à se dimériser avec la
protéine Bcl-2 (Bad, Bik, Bid) ou non (Bax,
Bak). La phosphorylation de la protéine
Bad par une kinase spécifique (Akt/PKB)
et par d'autres kinases empêche la
dimérisation avec Bcl-2 et favorise la
survie cellulaire. Au moins deux mécanismes
d'action distincts sont reconnus : la
liaison de Bcl-2 (ou autres membres de la
famille) avec des membres pro- ou antiapoptotiques
de la famille Bcl-2 ou la formation
de pores dans les membranes
mitochondriales. Bcl-x L est un puissant
suppresseur de la mort qui subit une régulation
positive dans certains types de
tumeurs. Bax est un promoteur de la mort
qui est inactivé dans certains types de
cancers du côlon, de cancer de l'estomac
et dans les malignités hématopoïétiques.
Grâce à des sites de liaison pertinents,
Bax se trouve sous le contrôle transcriptionnel
direct de p53.
Implication des mitochondries
L'apoptose induite par des médicaments
cytotoxiques s'accompagne de modifications
critiques dans les mitochondries. De
tels stimuli apoptotiques induisent la
translocation de Bax du cytosol aux mitochondries,
ce qui entraîne la libération du
cytochrome c. La perte du potentiel transmembranaire
suit la libération du
cytochrome c et dépend de l'activation
des caspases (voir ci-après), contrairement
à la libération du cytochrome c. Bcl-
2 et Bcl-x L se trouvent principalement
dans la membrane mitochondriale
externe. Bcl-2, Bcl-x L et Bax peuvent former
des canaux ioniques lorsqu'ils sont
ajoutés à des membranes synthétiques, et
ceci permet peut-être d’expliquer leur
impact sur la biologie des mitochondries
[10]. Dans le cytosol, après avoir été
libéré des mitochondries, le cytochrome c
active les caspases en formant un complexe
(‘apoptosome’) avec Apaf-1 (facteur
activant la protéase apoptotique 1), la procaspase
9 et l'ATP. Il semble possible que
Bcl-2/Bcl-x L puisse supprimer l’apoptose,
soit en empêchant la libération du
cytochrome c, soit en interférant avec
l'activation des caspases par le
cytochrome c et Apaf-1. La production
soutenue de monoxyde d’azote (NO) peut
entraîner la libération du cytochrome c
mitochondrial dans le cytoplasme et ainsi
contribuer à l’activation des caspases.
Cependant, NO est impliqué dans
plusieurs aspects de l'apoptose et peut
agir à la fois comme un promoteur et
comme un inhibiteur, selon les cas [11].
Phase effectrice et phase de digestion
Chez les mammifères, au moins 13
protéases qui induisent la décomposition
de la structure cellulaire au cours de
l'apoptose ont été identifiées et sont
désignées comme les caspases 1 à 13
[12]. Elles possèdent toutes un site actif
cystéine et clivent les substrats après les
résidus d'acide aspartique. Elles existent
sous la forme de zymogènes inactifs, mais
sont activées par différents processus qui
impliquent le plus souvent le clivage de
leurs proformes (désignées procaspases
8, etc.) à des sites particuliers, générant
ainsi des sous-unités qui forment des protéases
actives se composant de deux
grandes et de deux petites sous-unités.
Des cascades protéolytiques peuvent
avoir lieu avec certaines caspases fonctionnant
comme des initiatrices en amont
(qui possèdent de grands prodomaines
N-terminaux et qui sont activées par des
interactions interprotéiques) et d’autres
étant des effectrices en aval (activées par
le clivage des protéases). Comme on l’a
noté plus haut, au moins deux voies
d'activation des caspases peuvent être
distinguées: l’une impliquant des complexes
FADD ou protéine-protéine similaires
et l’autre induite par la libération du
cytochrome c. Dans la première, le
marquage de l'affinité suppose que la
caspase 8 active les caspases 3 et 7 et
que la caspase 3, à son tour, puisse activer
la caspase 6. D'un autre côté, la libération
du cytochrome c dans le cytoplasme
se traduit par l’activation de la caspase 9,
qui à son tour active la caspase 3.
Alors que la voie intrinsèque vers l'activation
de la caspase 3 peut être différenciée
de la voie extrinsèque (c'est-à-dire l'activation
par Fas, etc.), il est possible de
démontrer certaines interactions. Ainsi, la
caspase 9 est capable d'activer la caspase
8. Néanmoins, les voies sont
distinctes au point que les animaux
dépourvus de caspase 8 sont résistants à
l'apoptose induite par Fas ou le TNF tout
en étant susceptibles aux médicaments
chimiothérapeutiques ; les cellules présentant
une déficience en caspase 9 sont
sensibles à l'élimination par Fas/TNF mais
présentent une résistance aux médicaments
et à la dexaméthasone. Finalement,
la mort de certaines cellules peut avoir lieu
indépendamment de la caspase 3. Les