Le cancer, un fardeau mondial - IARC

étant soit perdue, soit partiellement
effacée, soit inactivée d’une façon ou d’une
autre. En conséquence, ces individus n'auraient
besoin que d'une étape mutagène
supplémentaire pour désactiver la copie
restante du gène, perdant ainsi totalement
la fonction correspondante (fig. 3.18). Il est
possible aussi que ce même type de cancer
survienne de manière sporadique.
Cependant, dans ce cas, deux ‘frappes’
consécutives seraient nécessaires (événements
mutagènes) pour inactiver les deux
copies du gène dans la même cellule. Cette
théorie a ouvert la voie au concept moderne
de gènes suppresseurs de tumeur récessifs.
Le gène responsable du rétinoblastome
familial a été identifié en 1988 [13]. Le
gène RB1 code pour une protéine qui se lie
aux facteurs de transcription et les inactive.
Ces facteurs de transcription sont essentiels
pour la progression du cycle cellulaire,
remplissant ainsi les fonctions de ‘frein’
moléculaire sur la division cellulaire.
Grands virus à ADN
Parallèlement aux événements mis en évidence
plus haut, il est devenu évident que
beaucoup de virus à ADN associés au cancer
codaient pour des protéines virales
complexes qui sont capables de séquestrer
et d'inactiver les protéines cellulaires
[14]. C'est le cas d'un virus simien
tumorigène, de plusieurs adénovirus et
polyomavirus, et des formes oncogènes du
virus du papillome humain (VPH). Dans le
cas du SV40, le virus code pour une grande
protéine (l’antigène grand T) qui se lie à
deux protéines cellulaires, le produit du
gène RB1 (pRb) et une protéine ubiquitaire
qui fut dénommée p53 sans grande imagination.
Les VPH oncogènes, quant à eux,
codent pour deux protéines distinctes, E7
(qui neutralise pRb) et E6 (qui neutralise
p53). Il a ainsi été suggéré que pRb et p53
pouvaient avoir des fonctions similaires et
complémentaires, opérant conjointement
pour lutter contre la division cellulaire.
Le ‘lien manquant’ dans cet édifice conceptuel
était la découverte de modifications
du gène codant pour p53. Celle-ci a
eu lieu en 1989, lorsqu'il est apparu que le
gène p53 était souvent muté et/ou délété
dans un grand nombre de formes de cancers
[15]. Il a été découvert, en 1991, que
la perte héréditaire de p53 était associée
à un syndrome familial rare de cancers
multiples, le syndrome de Li-Fraumeni,
dans lequel les membres atteints de la
famille souffrent d'une augmentation considérable
de l’incidence de nombreux
types de tumeurs [16]. A l'heure actuelle,
environ 215 familles dans le monde
touchées par ce syndrome ont été
décrites et les mutations de p53 qu'elles
présentent sont recensées dans une base
de données gérée par le CIRC.
Gènes suppresseurs de tumeurs et
syndromes cancéreux familiaux
La plupart des syndromes cancéreux familiaux
sont hérités comme un caractère récessif,
et correspondent à l'inactivation constittive
d’un important gène suppresseur de tumeur,
comme décrit ci-dessus dans le cas du rétinoblastome
familial. Au cours des 15
dernières années, un grand nombre de locus
contenant des gènes suppresseurs de tumeur
ont été identifiés par des études de liaison
dans des familles prédisposées au cancer.
Cancer colorectal
On a découvert, dans les cancers colorectaux,
deux différents syndromes cancéreux
familiaux, associés à la modification
constitutive de deux ensembles distincts
de gènes suppresseurs de tumeur
(Cancer colorectal, p. 200). Les patients
souffrant d'une polypose adénomateuse
familiale, une maladie qui prédispose à la
survenue précoce du cancer du côlon, sont
souvent porteurs de modifications sur une
copie du gène APC (pour adenomatous
A
polyposis coli) [17]. Ce gène joue un rôle
central dans la cascade de signalisation qui
couple les récepteurs de la surface cellulaire,
les molécules d'adhérence calciumdépendantes,
et les facteurs de transcription
qui régulent la prolifération cellulaire.
La perte de fonction du gène APC libère
ces facteurs de transcription, un
événement qui favorise non seulement la
formation de polypes mais aussi leur transformation
en adénomes et en carcinomes.
Cancer du sein
Deux gènes ont été identifiés comme
étant impliqués dans le risque de cancer
du sein familial, BRCA1 et BRCA2 [18].
Ces gènes codent pour de grandes protéines
ayant des fonctions complexes
dans plusieurs aspects de la régulation
cellulaire, comme le contrôle du cycle cellulaire
et la réparation de l'ADN.
Cependant, la manière dont leur inactivation
contribue au déclenchement ou à
l’évolution du cancer du sein reste en
grande partie inconnue.
Autres
Dans le cas de tumeurs de Wilms héréditaires,
un type de cancer rare, le gène
identifié code pour une protéine essentielle à
la différenciation correcte du néphron. Ce rôle
vraiment spécifique peut expliquer pourquoi la
perte héréditaire de ce gène ne semble pas
être associée à des cancers en d’autres sites.
Cette brève vue d'ensemble n'offre que
quelques exemples de la diversité des
gènes suppresseurs de tumeur, et il ne fait
aucun doute qu'un grand nombre d'entre
Fig. 3.20 Accumulation de p53 dans l'épiderme humain après exposition aux rayons du soleil. La peau
non exposée ne présente pas d'immunocoloration de la protéine p53 (A). La peau exposée (B) présente
une coloration nucléaire sombre et dense des cellules épidermiques en raison de l'immunocoloration
positive de p53.
B
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