Le cancer, un fardeau mondial - IARC

caspases 3, 7 et 9 sont inactivées par des
protéines de la famille des inhibiteurs de
l'apoptose (IAP) qui sont des suppresseurs
présents pendant l’évolution. La protéine
IAP ‘survivine’ est surexprimée dans une
grande partie des cancers humains. On
sait peu de choses du rôle des mutations
des caspases dans le cancer.
Substrats des caspases et étapes tardives
de l'apoptose
A l'origine, l'apoptose avait été définie par
référence à une modification morphologique
spécifique. En fait, la mitose et
l’apoptose se caractérisent par la perte de
la liaison au substrat, la condensation de
la chromatine, la phosphorylation et la
séparation des lamines nucléaires. Ces
modifications peuvent maintenant être
attribuées à l’activation des caspases et à
ses conséquences.
On connaît plus de 60 substrats des caspases,
et la majorité d’entre eux sont spécifiquement
clivés par la caspase 3 qui
peut aussi traiter les procaspases 2, 6, 7
et 9 [13]. En dépit de la multiplicité des
substrats, l’activité protéase médiée par
les caspases est spécifique et il est probable
qu’elle représente la plus grande partie
des modifications morphologiques
associées à l’apoptose. Les caspases
clivent les composants clés du cytosquelette,
comprenant l’actine ainsi que les
lamines nucléaires et d’autres protéines
structurales. Les classes d’enzymes clivées
par les caspases englobent les protéines
impliquées dans le métabolisme et la
réparation de l'ADN dont un exemple est
la poly(ADP-ribose)-polymérase et la protéine
kinase dépendante de l'ADN.
D’autres classes de substrats comprennent
différentes kinases, des protéines
MEDICAMENTS CIBLANT LES
VOIES DE TRANSDUCTION DU
SIGNAL
Dans les organismes multicellulaires complexes,
la prolifération, la différenciation et la
survie cellulaires sont régulées par un certain
nombre d'hormones extracellulaires, de facteurs
de croissance et de cytokines. Ces
molécules se lient aux récepteurs cellulaires et
communiquent avec le noyau de la cellule par un
réseau de voies de signalisation intracellulaire.
Dans les cellules cancéreuses, les protooncogènes
peuvent perturber les composants
clés de ces voies de transduction du signal par
leur surexpression ou leur mutation, aboutissant
à une signalisation cellulaire et à une prolifération
cellulaire non contrôlées. Sachant
qu'un grand nombre de ces composants peuvent
être surexprimés ou mutés dans le cancer
humain, la cascade de signalisation cellulaire
offre toute une variété de cibles pour la thérapie
contre le cancer (Adjei AA, Current
Pharmaceutical Design, 6: 471-488, 2000).
Différentes approches ont été utilisées pour
attaquer ces cibles. Elles comprennent des
agents cytotoxiques classiques ainsi que des
médicaments inhibiteurs de petites molécules.
Par ailleurs, des oligonucléotides anti-sens, des
vaccins, des anticorps, des ribozymes et des
approches de thérapie génique ont été utilisées.
Le diagramme illustre les voies de signalisation
cellulaire qui sont la cible des agents anticancéreux
actuellement en phase d'essais cliniques.
Le médicament Gleevec est déjà utilisé
en pratique clinique (La leucémie, p. 248). On
Messagers intracellulaires
Membrane cellulaire
PLC
DAG
PKC
APOPTOSE
Fig. 3.39 Voies de signalisation ciblées par les agents anticancéreux. PI3K = phosphoinositide-3-kinase ;
PLC = phospholipase C ; PKC = protéine kinase C ; MEK = protéine kinase kinase activée par un mitogène ;
ERK = kinase régulée par un signal extracellulaire ; Akt = protéine kinase B (PKB) ; BAD = protéine de la
mort associée au Bcl - XL/Bcl-2 ; VEGF = facteur de croissance vasculaire endothélial ; HER = famille des
récepteurs du facteur de croissance épidermique humain ; PDGF = facteur de croissance dérivé des plaquettes
; FGF = facteur de croissance fibroblastique ; SOS = protéine d'échange du nucléotide guanine "son of
sevenless" ; GRB = protéine liée au récepteur du facteur de croissance.
espère qu’à l’avenir, une combinaison des
agents ciblant les voies parallèles, ainsi que
des combinaisons avec des agents cytotoxiques
classiques amélioreront le devenir des
patients cancéreux.
Les classes d'agents et leurs cibles potentielles
comprennent :
> Les inhibiteurs des ligands, comme l'anticorps
humain recombinant anti-VEGF (rHu
mAbVEGF)
Ligand
Récepteur
Bclx L ERK
GRB SOS Ras
PI3K
Raf
Akt
MEK
BAD
P7056K
TRANSCRIPTION NUCLEAIRE
ADN
> Les récepteurs, anticorps anti-récepteurs et
inhibiteurs des récepteurs de la tyrosine
kinase
> Les inhibiteurs de la RAS farnesyltransférase
> Les inhibiteurs de RAF
> Les inhibiteurs de MEK
> Les analogues de la rapamycine
> Les inhibiteurs de la protéine kinase C (PKC)
> Les inhibiteurs de la dégradation protéique
> Les inhibiteurs du transport des protéines
Apoptose
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